Mit einem innovativen Exoms Sequenzierungsstrategie hat sich ein Team von internationalen Wissenschaftlern von John Landers , PhD, an der University of Massachusetts Medical School zeigt, dass TUBA4A , die die Tubulin Alpha 4A Protein kodiert , wird mit familiärer verbunden Amyotrophe Lateralsklerose (ALS ), einer tödlichen neurologischen Störung auch bekannt als Lou Gehrig -Krankheit . Details der Studie wurden heute in Neuron veröffentlicht .
Exome Sequenzierung, im Gegensatz zu der Sequenzierung ganzer Genome , beruht auf Sequenzierung nur die Protein-kodierenden Genen in einem Genom und ist ein wirksames und kosteneffizientes Strategie zur Identifizierung von krankheitsverursachenden genetischen Mutationen. Allerdings kann Exoms Sequenzierung in seiner Anwendung begrenzt sein, da alle Menschen beherbergen viele seltene genetische Varianten , die nicht Krankheit verursachen und sind nichts anderes als normale genetische Hintergrundgeräusche. Isolieren krankheitsverursachenden genetischen Varianten erfordert DNA von mehreren Personen in einem betroffenen Familien erfolgreich sein. Zu spät auftretende Krankheiten wie ALS, , genügend Patienten in einer einzigen Familie zu sequenzieren ist nicht immer möglich .
Um diese Einschränkung zu umgehen , Landers und Kollegen führten eine Exoms - Breitbild auf 363 Personen mit familiärer ALS , von denen jeder hatte auch ein Familienmitglied mit der Bedingung. Forscher, die eine Analyse der einzelnen codierenden Gens in das Genom von diesen Patienten und dann Muster selten, beschädigen Mutationen, die häufiger bei Patienten mit ALS erschienen als in der allgemeinen Bevölkerung durchsuchten sie .
" Jeder einzelne von uns trägt seltenen Mutationen, die die Identifizierung von krankheitsassoziierten Genen erschweren. Durch die Analyse der Mutationsrate von jedem Gen in unsere Patienten und deren Vergleich mit der allgemeinen Bevölkerung, konnten wir zeigen, dass die TUBA4A Gen hatte eine erhöhte Häufigkeit von Mutationen in Patienten ", sagte Landers , Professor für Neurologie an der UMMS .
Zusätzliche Tests von Landers und Kollegen festgestellt, dass eine Mutation in die TUBA4A Gen wurde in der Tat, mit ALS verbunden.
TUBA4A kodiert für das Protein Tubulin Alpha 4A und wird in aller menschlichen Gewebe mit dem höchsten Expressionsniveaus im Gehirn gefunden. In Nervenzellen ist TUBA4A zum Bewegen dauerhaft versorgt werden von einem Teil der Zelle zu einem anderen. Insbesondere TUBA4A hilft beim Aufbau der Mikrotubuli- Netzwerks , einer der wichtigsten strukturellen Komponenten der Nervenzelle . Landers und Kollegen festgestellt, dass das mutierte Protein TUBA4A toxisch für die Neuronen durch die Schwächung der gesamten Mikrotubuli- Netzwerks ist .
" Dies zeigt, wie wichtig es ist, auch seltene Mutationen, die ALS verursachen könnten , wie sie könnten , um gemeinsame Wege, die verändert werden , was zu motorischen Neurons Tod hinweisen ", sagte Landers . " TUBA4A ist eine von mehreren Zytoskelett- Gene, die mit ALS verbunden sind. Das stärkt den Gedanken, dass das Zytoskelett Architektur und Dynamik kann eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen."
ALS ist eine progressive , neurodegenerative Erkrankung, die die Motoneuronen sich im zentralen Nervensystem. Wie motorischen Neuronen sterben, wird die Fähigkeit des Gehirns , um Signale an die Muskeln senden beeinträchtigt . Dies führt zu einem Verlust der willkürlichen Muskelbewegung, Lähmungen und schließlich Atemstillstand. Die Ursache der meisten Fälle von ALS ist nicht bekannt. Rund 10 Prozent der Fälle sind erblich . Obwohl Forscher an der UMMS und anderen identifizierten mehrere Gene gezeigt, geerbt oder verursachen familiäre ALS, fast ein Drittel dieser Fälle haben eine unbekannte genetische Ursache .
" Die anhaltenden Bemühungen von der ALS -Forschung , um Tausende von Patienten Genome durch große internationale Kooperationen zu sequenzieren , wie dies eine unschätzbare Ressource , um die Identifizierung neuer krankheitsverursachende Gene und Signalwege , die möglicherweise für die therapeutische Intervention ausgerichtet sein könnte ", sagte Landers .