UC San Francisco -Forscher haben einen Weg, um knock down Krebserkrankungen durch einen Tumor - Fahr Protein namens verursacht ebnet den Weg für Patienten mit myc - gesteuerten Krebserkrankungen in klinischen Studien für experimentelle Behandlungen einschreiben gefunden " myc " .
Myc wirkt ein wenig wie ein Hauptschalter innerhalb von Zellen ein unkontrolliertes Wachstum zu fördern . Bisher ist es unmöglich gewesen , mit Drogen zu zielen.
Die Entdeckung einer unerwarteten biochemische Verbindung innerhalb Tumor Zellen sollten auf klinische Studien für experimentelle medikamentöse Behandlungen , die indirekt Ziel myc und dass bereits in Studien am Menschen ausgewertet führen , sagte der Forscher.
UCSF Helen Diller Familie Comprehensive Cancer Center Forscher von Davide Ruggero , PhD, und Kevan Shokat , PhD, geleitet verwendet ein solches Medikament , das Tumorwachstum in einem Mausmodell der Stopp myc -driven Lymphom und Multiples Myelom Arten von Blutkrebs .
Ihre Studie wird online in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ) veröffentlicht .
Zuvor Unwirksame Arzneimitteltherapie
Hemmungslose myc -Aktivität ist ein wichtiger Akteur in vielen Krebsarten, darunter Krebserkrankungen der Lunge , Darm-, Brust- , Gehirn, Prostata und Blut. Abnormal myc bei Krebs oft mit einer schlechten Behandlungsergebnissen , einschließlich Tod.
Obwohl andere Krebs assoziierten Proteinen erfolgreich mit gezielten Therapien in den letzten Jahren überfallen hat das myc -Protein weiterhin die Bemühungen um Medikamente, die es gezielt zu entwickeln entziehen. In der PNAS Papier, die UCSF Forscher beschreiben, wie sie einen Weg gefunden, indirekt , aber effektiv , ziel myc -driven Tumoren.
Die Forscher entdeckten , dass Krebs myc kann durch die Behandlung , die eine bestimmte Funktion durch ein anderes Protein durchgeführt , die so genannte mTOR Ziele vereitelt werden . Der mTOR -Protein ist Teil einer anderen biochemischen Weg Steuerung der Proteinproduktion und des Stoffwechsels , eine, die auch oft dauert ein schiefes wiederum in Tumoren.
Proteinproduktion in Cancer verspricht Ziel
Ruggero hat seit mehreren Jahren die Erforschung der Fähigkeit der Tumorzellen , um außergewöhnliche Mengen an Protein zu machen , um ihr schnelles Wachstum und Unsterblichkeit zu erhalten. Er untersucht auch Möglichkeiten, diese überschüssige Proteinproduktion in Behandlung von Krebs .
" Eine der wichtigsten und unmittelbar nachgeschalteten Auswirkungen der myc -Aktivierung ist eine dramatische Zunahme der Kapazität der betroffenen Zellen auf Protein zu machen", sagte Ruggero "Dies wiederum führt zu einer erhöhten Zellüberleben und Proliferation und zu instabilen Genome , die zusätzliche Förderung Mutationen, die diese abnormen Zellen in Tumorzellen verwandeln. "
In früheren Studien festgestellt, dass Ruggero myc treibt nicht nur die Proteinproduktion , sondern auch, dass myc -driven Krebszellen unbedingt abhängig von dieser Fähigkeit, anomale Mengen an Protein zu machen werden . Als er genmanipulierten myc -driven Krebszellen , um die Proteinproduktion zu verlangsamen , beging sie , als abnormale Zellen sollen für das Wohl tun .
" Tumoren süchtig nach übermäßige Proteinproduktion , und mutierten myc selbst scheint hängt davon ab ", sagte Ruggero .
Wenn in Tumoren , sowohl abnorme myc und abnorme mTOR ist bekannt, dass in der Lage, rev Protein-Produktion und das Zellwachstum fördern können. Es war jedoch nicht klar, wie diese myc - Proteinproduktion angetrieben therapeutisch richtet sein könnte , wobei Ruggero .
In der neuen Studie entdeckte der UCSF -Team , dass myc stützt sich zum Teil auf mTOR , um den Proteinversorgung zu sichern . Erste mTOR deaktiviert ein Protein, das als Tumorsuppressor , genannt 4EBP1 wirkt . Die Sperrung des 4EBP1 Mitteilungen normalen Beschränkungen Proteinproduktion in der Zelle. Zuvor anderen molekularen Akteure war gedacht worden, um eine führende Rolle bei der Auslösung überschüssige Proteinproduktion durch myc gerichtet zu spielen.
" Die Entdeckung, dass myc konvergiert auf dem gleichen Weg wie nachgeschalteten mTOR war überraschend für uns ", sagte Ruggero .
Einschießen auf das mTOR -Protein
Die Forscher gezielt mTOR mit einem experimentellen Medikament, das auf einem Prototyp erstmals von Shokat ausgelegt , eine Apotheke und ein Experte in der Gestaltung Moleküle , diese Art von Protein abzielen , eine so genannte Kinase. Bei den Mäusen , medikamentöse Behandlung führte zu einer Abschaltung des überschüssigen Proteinproduktion in myc -driven Krebszellen. Myc war nicht mehr in der Lage, Tumorwachstum, Krebszellen Selbstmord begangen zu fahren, und die behandelten Mäuse überlebten länger.
" In der Klinik , die wir häufig testen myc -Spiegel bei Patienten " Tumoren , für die Krankheitsprognose und den Behandlungserfolg vorhersagen ", sagte Michael Pourdehnad , MD, klinischer Onkologe am UCSF mit Ruggero Labor und der erste Autor der Studie . " Doch das Fehlen spezifischer Therapien myc - gesteuerten Krebserkrankungen zielen ist frustrierend. Unsere Entdeckung kann eine neuartige Lösung für diese Patienten. "
"Wir sind von der Arbeit von Dr. Pourdehnad und Kollegen begeistert und glauben, dass diese Ergebnisse sind ein wichtiger Fortschritt im Verständnis der Rolle der myc Weg Dysregulation bei multiplem Myelom , und letztlich für die Entwicklung von therapeutischen Strategien zu seiner Bekämpfung zu ermöglichen ", sagte Jeffrey Wolf , MD, ein UCSF Blutkrankheit Spezialist und Direktor des Stephanus und Nancy Grand- Multiples Myelom Translational Initiative am UCSF , ein Sponsor der Forschung.
Das Medikament in der Studie , die so genannte MLN0128 , wird von Millennium , einem unabhängig operierenden Tochtergesellschaft von Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., in Cambridge, Mass . Basierte gemacht, und es wird in klinischen Studien untersucht , um eine Vielzahl von Krebsarten zu behandeln. Es war bisher nicht als Waffe gegen myc -driven Tumoren angesehen , so die UCSF Forscher.
Derzeit verkauft Medikamente gegen mTOR gerichtet nicht seine Fähigkeit, Ziel 4EBP1 , die Ruggero bezeichnet als " Master-Regulator " der Proteinproduktion hemmen.
" Dies ist eine einzigartige Therapieansatz myc druggable in der Klinik ", sagte Shokat .