Forscher haben entdeckt , wie ein experimentelles Medikament in der Lage, vollständig zu beseitigen Mensch Lymphom bei Mäusen nach nur fünf Dosen . Die Studie, die von Forschern am Weill Cornell Medical College führte , schafft die Voraussetzung für die Prüfung der Arzneimittel in klinischen Studien mit diffusen großzelligen B -Zell-Lymphom ( DLBCL ) , die häufigste Subtyp des Non-Hodgkin- Lymphom, sich die siebte am häufigsten diagnostizierte Krebs in der US
In der Fachzeitschrift Cell Reports , veröffentlicht heute online, beschreiben die Wissenschaftler, wie der mächtige Master regulatorischen Transkriptionsfaktor BCL6 regelt das Genom , um sicherzustellen, dass die aggressiven Lymphome überleben und zu gedeihen . Sie zeigen auch , wie die BCL6 Inhibitor , bei Weill Cornell entwickelt , effektiv Zahnfleisch bis die Protein , stoppen sie von der Arbeit .
Während BCL6 ist in einer Reihe von Krebsarten aktiv ist, einschließlich Leukämie und Brustkrebs Ist die Arbeit Testen einer BCL6 Inhibitor modernsten in DLBCL . " Das ist, weil wir dringend eine neue Strategie , um dieses Lymphoms - viele Patienten sind resistent gegenüber derzeit verfügbaren Therapien ", sagt Senior Investigator der Studie , Dr. Ari Melnick , Gebroe Familie Professor für Hämatologie / Onkologie und Direktor des Raymond und Beverly Sackler Zentrum für Biomedizinische und Physical Sciences bei Weill Cornell .
Dr. Melnick vor neun Jahren entwickelte die ersten BCL6 Inhibitoren und hat sich weiter auf die Gestaltung dieser Medikamente zu verbessern , so dass sie verwendet werden, um Krebspatienten zu behandeln. Seitdem hat er mit Kollegen an vielen Institutionen in einer systemischen Bemühungen zu verstehen, wie sowohl BCL6 und sein Inhibitor Drogen funktionieren zusammen.
In einer Studie März in Nature Immunology veröffentlicht , Dr. Melnick und sein Team berichtet, dass es möglich ist, in DLBCL heruntergefahren BCL6 ohne dabei die entscheidende Rolle bei der T-Zellen und Makrophagen benötigt, um ein gesundes Immunsystem zu unterstützen. Das Protein ist seit langem als zu komplex , um mit einem Medikament Ziel , wie es auch von entscheidender Bedeutung , um die ordnungsgemäße Funktion von vielen Zellen des Immunsystems , nicht nur B-Zellen gone bad .
Diese Feststellung vorgeschlagen BCL6 hemmenden Medikamenten kann einige Nebenwirkungen haben , so Dr. Melnick , der auch ein Hämatologe - Onkologe am NewYork- Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center.
Die aktuelle Studie wurde entwickelt, um genau zu verstehen , wie BCL6 fördert DLBCL .
Transkriptionsfaktoren sind entweder für die Hemmung oder die Förderung der Expression von Genen verantwortlich ist, und beherrschen regulatorischen Transkriptionsfaktoren sind wie Transkriptionsfaktoren, Steroide : ihre Aktionen regulieren Tausenden von Genen in verschiedene Arten von Zellen. Drücken sie auf B-Zellen , T-Zellen oder Makrophagen zu werden - - BCL6 können die Art von Immunzellen , die im Knochenmark entwickelt steuern kann und es eine primäre Rolle in der Entwicklungsphase von B-Zellen , bei denen sie spezifische Antikörper gegen Krankheitserreger zu erzeugen ist .
Die Forscher fanden heraus , dass, um zu helfen, B-Zellen produzieren Antikörper gegen eine Infektion , BCL6 " baut ein riesiges Einkaufszentrum Komplex im Stil " , die auf einer Strecke von dem Genom sitzt . Durch die Bindung an diesen Genen , BCL6 deaktiviert die DNA , Stoppen Gene produzieren RNA und Proteinen . " BCL6 wirkt wie ein Barcode-Lesegerät , wenn sie sieht , dass die Barcode - . Die DNA-Sequenz - dort legt , " Dr. Melnick .
Normalerweise geht die Protein-Komplex entfernt , nachdem eine Immunreaktion wurde erfolgreich gegen den Erreger montiert . Aber wenn nicht, und bleibt an der Gene kann DLBCL führen. Das ist, weil BCL6 hemmt Gene, die Zellen durch Teilung und diesem Sinne Schäden am Genom zu stoppen, sagt Dr. Melnick . " Wir wissen jetzt, die Gene, die BCL6 wird drückt und wie das hilft Lymphom zu entwickeln und zu überleben. "
BCL6 hat auch eine zweite , unabhängige Funktion, die Dr. Melnick sagt wirkt wie ein Schalter auf Eisenbahnschienen , die Strecken mit dem Zug in eine oder andere Richtung . Eine Spur erforderlich ist, wenn Antikörper für eine Immunantwort erforderlich ist, während die andere hält B -Zellen in einem ständigen Zustand der Teilung.
Die Forscher fanden heraus , dass, um für DLBCL , um zu überleben , braucht BCL6 sowohl ihre Einkaufszentrum Proteinkomplex pflegen und die Bahngleise auf dem Weg zu B Zellteilung.
Zu ihrer Überraschung fanden sie auch , dass sowohl der komplexen und der Zug -Schalter anzubringen , um die BCL6 Protein an der gleichen Stelle . " Sie passen in die gleichen Aussparungen auf BCL6 ", sagt Dr. Melnick . "Es gibt zwei identische Bindungsstellen auf der Proteinoberfläche . "
Noch besser ist, die BCL6 Inhibitor sie entwickelt wurde entwickelt, um in denselben Schlüsselloch passen.
"Das ist wunderbar serendipitous - unser Medikament nur zufällig in der Lage, sowohl die biologischen Mechanismen, die der Schlüssel zum Überleben der aggressiven Lymphomen sind zu überwinden ", so Dr. Melnick und fügt hinzu, dass der Inhibitor vollständig ausgerottet DLBCL bei Mäusen in kurzer Zeit , mit keine erkennbaren Nebenwirkungen.
Das Team wird die Durchführung zusätzliche Forschung in Richtung einer Investigational New Drug Anwendung aus dem Bundes Food and Drug Eintritt .