Die Forscher haben die erste Genmutation geerbt ausschließlich verknüpft entdeckt akute lymphatische Leukämie (ALL) in mehreren Verwandten in einzelnen Familien vorkommen . Die Entdeckung des PAX5 Genmutation wurde von St. Jude -Kinderkrankenhaus und anderen geführt. Die Arbeit erscheint in der aktuellen Voraus Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics .
Die Mutation wurde in zwei nicht miteinander verwandten Familien , in der pädiatrischen ALL ist in mehrere Generationen diagnostiziert wurde identifiziert. Die Mutation beteiligt eine einzige Änderung in der DNA-Sequenz von PAX5 , ein Gen, das bekannt ist , die gelöscht werden , mutiert oder in einigen B -Zell-Tumoren , einschließlich aller neu geordnet wird . Dies ist das erste Mal Änderungen der PAX5 haben zu einer vererbten Krebsrisiko in Verbindung gebracht.
" Bahnbrechende Arbeiten von St. Jude und andere identifiziert hat geerbt Variationen in andere Gene, die bescheiden das Risiko der Entwicklung ALL erhöhen , aber nur wenige hatten in familiärer identifiziert Leukämie ", Sagte Co - author Charles Mullighan , MBBS (Hons) , MSc , MD, ein assoziiertes Mitglied der St. Jude Abteilung für Pathologie . " Frühere Studien hatten identifiziert vererbte Mutationen in Familien mit mehreren Arten von Krebs einschließlich Leukämie , aber nicht in Familien mit ganz allein. "
Während vererbte Mutationen zu einem erhöhten Risiko von Brust-, Darm- und anderen Krebsarten , insbesondere erwachsene Krebsarten in Verbindung gebracht worden , haben nur sehr wenige in die Kindheit Tumoren gebunden worden . ALL betrifft etwa 3.000 Kinder bundesweit jährlich und ist damit die am häufigsten Kindheit Tumor .
" Für Familien mit mehreren Generationen von Krebspatienten , bedeutet es eine Menge zu wissen, dass Wissenschaftler und Kliniker arbeiten zusammen, um die genetischen Faktoren, die ihrer Familie ein erhöhtes Risiko erklären, besser zu verstehen ", sagte Co-Autor John T. Sandlund , ein Mitglied der St. Jude Abteilung für Onkologie . "Sie hoffen, dass andere Familien , als auch ihre eigenen , könnte aus dieser Forschung profitieren."
Die Mutation wurde in den normalen Zellen und Leukämiezellen von acht ALL-Patienten aus mehreren Generationen von zwei nicht miteinander verwandten Familien gefunden. Die Arbeit wurde von Forschern an der St. Jude , Memorial Sloan- Kettering Cancer Center in New York und an der University of Washington, Seattle geführt.
Das neu identifizierte Mutation eine Einbuchstaben Veränderung der DNA-Sequenz von PAX5 . Die Änderung zu der Aminosäure Glycin ist für Serin an Aminosäure 183 in dem PAX5 Protein ersetzt. Während PAX5 Sequenzmutationen sind in sporadischen Fällen aller gängigen , ist dies die erste Mutation an dieser Stelle im Protein identifiziert.
Gene sind Segmente von DNA, die die Sequenz der Aminosäureketten , die in der Proteinfaltung zu bestimmen. Diese Protein -kodierenden DNA-Regionen werden kollektiv als Exoms bekannt.
Die Mutation wurde durch Sequenzierung des Exoms normaler Zellen von sieben alle Patienten der zwei Familien und die exomes der leukämischen Zellen von vier dieser Patienten entdeckt. Die exomes von drei Verwandten von Leukämie unberührt wurden ebenfalls sequenziert.
Die Forscher berichteten, dass die Leukämie-Zellen alle eine einzige Kopie PAX5 , dass die Mutation enthalten durchgeführt. Die Patienten hatten alle verloren die normale Version des Gens aufgrund der partiellen Deletion des Chromosoms 9, wobei PAX5 befindet. Der Verlust zu einer deutlichen Verringerung der normalen PAX5 Aktivität in den Leukämiezellen . Im Gegensatz dazu Familienmitglieder, die das mutierte Gen durchgeführt , die aber nicht entwickelt Leukämie hatte , behielt die normale Kopie des Gens .
Die Forscher untersuchten 39 anderen Familien mit einer Geschichte von multiplen Tumoren , einschließlich Leukämie, ohne die Suche nach zusätzlichen geerbt PAX5 Mutationen. Die Forscher untersuchten auch mehr als 500 weitere Fälle von nicht geerbten B-Zell- ALL und fanden Mutationen in der gleichen Position der PAX5 Gen in zwei weiteren Patienten. Diese beiden Personen hatte auch die andere Kopie PAX5 durch partielle Deletion von Chromosom 9 in ihrer Leukämiezellen verloren . Die Befunde legen nahe, dass die Mutation PAX5 und Löschung des zweiten , nicht- mutierten Kopie PAX5 tragen zu der Entwicklung von Leukämie.
Die PAX5 Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor , ein Protein, das die Aktivität anderer Gene reguliert ist . Arbeiten in wachsenden Zellen im Labor gefunden Ermittler Hinweise, dass die neu identifizierte PAX5 Mutante führte zu einer verringerten Expression von Genen, die normalerweise von PAX5 in Entwicklungs- und reifen B-Zellen reguliert.
Die Forscher verwendeten eine Technik namens Transkriptom -Sequenzierung , um die Muster der Genexpression in leukämischen Zellen zu untersuchen von zwei der Patienten mit familiärer Leukämie und 139 Patienten mit ALL nicht vererbt. Die Ergebnisse verbunden sind auch die PAX5 Mutation zu Deregulierung der Gene, die die PAX5 Protein steuert .
" Die Studie zeigt deutlich , dass die Mutation geerbt PAX5 ist ein wichtiges Ereignis in der Entwicklung von Leukämie. Weitere Arbeiten sind erforderlich , um das gesamte Spektrum der vererbte Mutationen im ALL definieren ", sagte erster Autor Esme Waanders , Ph.D., ein St. Jude Postdoktorand , die mit Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande angegliedert ist .