Ausgehend von einer Entdeckung im Zebrafisch im Jahr 2007 haben Harvard Stem Cell Institute ( HSCI ) Forscher erste Ergebnisse einer Phase-Ib klinischen Humanstudie eines therapeutischen mit dem Potenzial, den Erfolg der Transplantation von Blutstammzellen zu verbessern hat veröffentlicht . Dies ist das erste Mal , nur neun Jahre nach kurzer große Engagement von Harvard Stammzellbiologie , dass Forscher haben eine Entdeckung aus dem Labortisch durchgeführt in die Klinik - das Versprechen , auf dem HSCI gegründete erfüllen .
Die Phase 1b Sicherheitsstudie , in der Fachzeitschrift Blood erschienen , umfasste 12 erwachsene Patienten mit Nabelschnurblut -Transplantation für Leukämie oder Lymphom am Dana Farber Cancer Institute und Massachusetts General Hospital. Jeder der Patienten erhielten zwei Nabelschnurbluteinheiten , eine unbehandelte und eine andere mit dem kleinen Molekül behandelt , 16,16 Dimethyl Prostaglandin E2 ( dmPGE2 ) . Alle 12 Patienten hatten Rekonstitution ihr Immunsystem und erneuert die Blutbildung und 10 der 12 Patienten hatten Blutbildung allein aus der dmPGE2 behandelten Nabelschnurblut Einheit abgeleitet .
Die klinische Prüfung wird nun in Phase II , die der Behandlung die Wirksamkeit bei 8 Kliniken mit 60 Patienten beurteilt wird . Die Ergebnisse werden innerhalb von 18 bis 24 Monaten erwartet.
Wie viel von der Arbeit unter der HSCI Dach durchgeführt , diese "erste" hing von der Zusammenarbeit von Wissenschaftlern an verschiedenen Harvard - verbundenen Institutionen und , in diesem Fall einem Industriepartner :
" Der spannendste Teil das war das Labor , Industrie und klinische Zusammenarbeit , denn man würde nicht erwarten, dass viel enge Zusammenspiel in einer sehr explorative Studie ", sagte Cutler . " Die Tatsache, dass wir in der Lage, jemandem zu wissenschaftlichen Entdeckung von auf dem Flur in einen Patienten nur ein paar hundert Meter entfernt zu übersetzen ist die Schönheit der , hier zu arbeiten . "
Gastroenterologen haben dmPGE2 seit Jahrzehnten untersucht , wegen seiner Fähigkeit, die Darmschleimhaut vom Schutz Stress . Jedoch seine Fähigkeit, Stammzellpopulationen zu verstärken - das erste Molekül in einem System entdeckt einen solchen Effekt haben - wurde im Jahre 2005 während einer chemischen Bildschirm auszusetzen 5000 bekannte Medikamente zur Zebrafischembryonen identifiziert. Diese Arbeit , in der Zeitschrift Nature im Jahr 2007 veröffentlicht wurde, wurde von zwei ehemaligen Zon Postdoktoranden und aktuelle HSCI Hauptfakultätsmitglieder, Wolfram Goessling , MD, PhD, und Trista Nord , PhD durchgeführt.
"Wir waren daran interessiert, eine Chemikalie, die Blutstammzellen zu verstärken könnte und wir erkannten, Blick auf Zebrafischembryonen , dass man tatsächlich sehen, Blutstammzellen Knospung aus der Tiere Aorta " Zon sagte . "So, wir gewählt , um Chemikalien, um das Wasser des Fischembryonen hinzufügen und als wir sie aus und befleckt die Aorten für Blutstammzellen , es war eine der Chemikalien , die in diesem 16,16 Dimethyl Prostaglandin E2 ist , dass eine gab unglaubliche Expansion von Stammzellen - über eine 300 bis 400 Prozent " .
Die dramatischen Auswirkungen dieses Moleküls auf Blutstammzellen aus Zon , eine pädiatrische Hämatologen , sollten Wege, auf denen das Prostaglandin könnte zu einer Knochenmarktransplantation angewendet werden , häufig verwendet, um Blutkrebsarten , wie Leukämie und Lymphom zu behandeln. Das Knochenmark enthält der Körper die ergiebigsten Reservoir von Blutstammzellen , so dass Patienten mit diesen Erkrankungen können Knochenmark-Transplantationen , um ihr Immunsystem zu rekonstruieren , nachdem ihr Krebs verwüsteten Systeme werden mit abgewischt werden Chemotherapie und Strahlung.
Zon ausgelegt eines präklinischen Experiment ähnlich zu dem später mit Nabelschnurblut -Patienten durchgeführt , bei dem Mäusen unterzogen Knochenmarkstransplantationen erhalten zwei Sätze von konkurrierenden Stammzellen des Knochenmarks , ein Satz mit dmPGE2 und einen zweiten unbehandelten Satz behandelt.
" Was wir fanden, war die Knochenmark-Stammzellen , die mit Prostaglandin behandelt wurden , auch für nur zwei Stunden , hatte eine viermal bessere Chance engrafting in Mark des Empfängers nach der Transplantation ", sagte er . "Ich war sehr aufgeregt, um diese in die Klinik zu bewegen, weil ich wusste, es war ein interessantes Molekül. "
Zon und nächsten Schritt seines Teams war es, Dana Farber Cancer Institute ( DFCI ), wo sie präsentiert die Maus Forschung an Knochenmarktransplantation Runden und fand Ärzte daran interessiert, das Prostaglandin , um Patienten zu besuchen.
" Wir haben im Grunde setzte sich in einem Raum , und wir Brainstorming einer klinischen Studie auf der Grundlage ihrer wissenschaftlichen Entdeckung , rechts und dann dort ", sagte Farber Onkologe Corey Cutler . "Sie wusste, dass es etwas, das sie in die Klinik bringen konnte, war , aber sie einfach nicht wissen, wo es passen würde. Wir haben gesagt , wenn dieses Molekül das tut, was Sie sagen, es tut, erheblichem Nutzen wäre im Nabelschnurblut -Transplantationen liegen . "
A Nabelschnurblut Transplantation ähnelt einer Knochenmarktransplantation , aber die Blutstammzellen aus dem Nabelschnurblut eines Neugeborenen , anstatt von einem erwachsenen Spender abgeleitet sind. Einer der Vorteile von Nabelschnurblut ist, dass Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger braucht nicht so genau sein, weil möglicherweise tödlichen graft- versus- host-Krankheit ist weniger üblich. Obwohl etwa 10-20 Prozent der Stammzell-Transplantation Prozeduren jetzt Nabelschnurblut , ist die Kehrseite , dass die Transplantation ist schwieriger , weil die Zahl der Stammzellen im Nabelschnurblut Spende ist weit weniger als bei einem Erwachsenen Stammzellspende .
Nabelschnurblut -Transplantationen scheitern etwa 10 Prozent der Zeit ; so Erfolg der Prozedur zunehmenden erheblich Patienten , die nicht über erwachsenen Knochenmarkspender , darunter eine unverhältnismäßig hohe Anzahl von nicht-kaukasischen Patienten in Nordamerika zu helfen. Die Erhöhung der Transplantationsrate würde auch die Verwendung kleinerer Nabelschnurblut -Einheiten , die möglicherweise bessere Spiele an ihre Empfänger , die Erhöhung der Anzahl der Spenden , die gehen , um Patienten zu helfen.
Sobald der Startschuss für die Studie wurde von Fate Therapeutics von der US Food and Drug Administration und der DFCI Institutional Review Board , das Nabelschnurblut Verarbeitung wurde von der Dana-Farber Zellmanipulation Core Facility , durch HSCI -Exekutivkomiteemitglied gerichtet anzurechnen Jerome Ritz , MD. Die Studie traf ein Stein des Anstoßes ist jedoch , wenn die Studie am Menschen war im Gange mit den ersten neun Patienten . Das Protokoll, das die dramatische Blutstammzellexpansionin Mäusen nicht zu einer verbesserten Anwachsen übersetzen beim Menschen.
"Die ersten Ergebnisse waren sehr enttäuschend ", sagte Cutler . "Wir gingen zurück zum Reißbrett und versuchte herauszufinden, warum, und es stellte sich heraus einige der Labor -basierte Bedingungen waren einfach nicht optimiert , und das war vor allem, weil , wenn Sie etwas im Labor zu tun , sind die Bedingungen ein wenig anders, als wenn man es in einem Menschen zu tun. "
Fate Therapeutics entdeckt, dass die menschlichen Nabelschnurblut wird bei Temperaturen zu kalt (4- Grad Celsius ) für die Prostaglandin behandelt biologisch aktivieren die Stammzellen und zur Verbesserung ihrer Transplantation Eigenschaften . Fate weiter gezeigt, dass die Durchführung der Inkubation der hämatopoetischen Stammzellen bei 37 Grad Celsius und die Erhöhung der Inkubationszeit von 1 Stunde bis 2 Stunden, rief eine viel stärkere Gen und Proteinexpression Antwort, die mit einer verbesserten Anwachsen im Tiermodell korreliert.
Im Betrieb eines zweiten Kohorte der Phase Ib-Studie , die 12 Patienten aufgenommen , erschien dmPGE2 die Transplantation Eigenschaften der Blut-Stammzellen beim Menschen zu verbessern und wurde als sicher in Phase II fortsetzen. "Es ist wahrscheinlich die aufregendste Sache, die ich je gemacht habe ", sagte Zon . "Im Grunde ist schon bemerkenswert und sehr befriedigend , etwas aus Ihrem Labor kommen sehen und dann den ganzen Weg gehen zu einer klinischen Studie. "