Forschung von St. Jude -Kinderkrankenhaus Wissenschaftlern führte eine vererbte Genvariante zu einer fast vierfach erhöhtes Risiko für eine pädiatrische verbunden akute lymphatische Leukämie (ALL) Subtyp , die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Die Studie erscheint in der Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics .
Die Hochrisiko- Variante wurde in der GATA3 Gen gefunden. Forscher berichteten, die Hochrisiko- Version des Gens wurde häufiger bei den hispanischen Amerikaner und andere Personen mit hohem Ureinwohnergeschlecht als die anderer ethnischer Herkunft . Vierzig Prozent der hispanischen Amerikaner trug die Hochrisiko- Variante im Vergleich zu 14 Prozent der Menschen europäischer Abstammung . Für diese Studie wurde der ethnischen Zugehörigkeit von genetischen Variationen mit Herkunft und nicht einzelne Selbstberichte assoziiert definiert.
Hispanic Kinder sind dafür bekannt, zu einem höheren Risiko der Entwicklung von ALL und des Sterbens an der Krankheit sein . Dies ist die neueste in einer Reihe von St. Jude Studien einen Zusammenhang zwischen vererbten DNA-Variationen in einer Handvoll von Genen und einem erhöhten Risiko von Kindheit ALL unter denen der Hispanic berichten .
Dies ist die erste Studie, die eine erbliche genetische Variation zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der verlinken Leukämie Subtyp als Philadelphia-Chromosom -like ALL (Ph -like ALL) bekannt. Personen mit der Hochrisiko- Version GATA3 waren 3,85 mal häufiger als diejenigen, die eine andere Version des Gens Ph ähnlichen ALL entwickeln geerbt . Patienten, die mit der Hochrisiko- Variante waren auch eher eine schlechte Behandlung angesprochen haben und deren Krebs schließlich zurück.
Ein signifikanter Prozentsatz der Patienten mit der Hochrisiko GATA3 Variante auch hatte die Tumor genetischen Veränderungen - auch Mutationen , Deletionen und chromosomale Umordnungen - das Markenzeichen der Ph -like ALL sind . Die Änderungen treten in Genen , einschließlich CRLF2 , JAK und IKZF1 , wie Blutzellen wachsen und reifen zu regulieren.
"Bis vor kurzem war nur wenig darüber , warum ein Kind entwickelt einen bestimmten Subtyp der ALL in den ersten Platz und ob vererbte genetische Variationen , die ein Individuum zu einem Subtyp prädisponieren bekannt auch beeinflussen, wie er oder sie reagiert auf die Therapie", sagte korrespondierender Autor Juni J . Yang, Ph.D., Assistant Mitglied der St. Jude Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften . "In dieser Studie haben wir entdeckt, eine genetische Grundlage für die Anfälligkeit für Ph- wie alle , aber noch wichtiger ist, die Beweise dafür, dass Wirt und Tumor Genome können miteinander interagieren , um das Risiko für die Entwicklung und Überleben ALL zu beeinflussen. "
Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Kinder Oncology Group , einem US-amerikanischen Forschungskooperation Studiengruppe Kinderkrebsforschung und klinische Studien konzentriert getan . Die Forschung enthalten 680 Patienten in klinischen Studien eingeschrieben COG .
Ph- wie alle Konten für nicht weniger als 15 Prozent der ALL im Kindesalter und ist mit einem hohen Rückfallrisiko und einer schlechten Prognose assoziiert . ALL ist die häufigste Krebs bei Kindern . Während die Gesamtheilungsratenfür pädiatrische ALL sind nun rund 90 Prozent , nur 63 Prozent der Kinder mit Ph- wie alle sind gesund und frei von Krebs nach fünf Jahren. Yang fügte hinzu, dass größere Bevölkerung Studien sind notwendig , um Risiken, die mit diesen vererbten Varianten verbunden sind, bewerten .
GATA3 führt Anweisungen zum Zusammenbauen das Protein ein Transkriptionsfaktor, andere Gene ein- und ausschaltet . Die GATA3 Protein und andere Mitglieder der GATA -Genfamilie , spielt eine entscheidende Rolle bei der normalen Entwicklung von einer Vielzahl von Blutzellen. Änderungen in GATA3 an andere Blutkrebsarten , einschließlich Hodgkin in Verbindung gebracht worden Lymphom .
Die Hochrisiko GATA3 Variante wurde mit einer Bibliothek von 718.890 gemeinsame genetische Variationen wie single nucleotide polymorphisms , SNPs bekannt , um die DNA von 75 Kindern mit Ph -like ALL , 436 Kinder mit anderen ALL -Subtypen und 6661 Personen ohne ALL Bildschirm identifiziert. Fifty- acht Prozent der Patienten mit Ph- wie alle trugen die Hochrisiko- Version des Gens , im Vergleich zu 29 Prozent der Patienten mit anderen ALL -Subtypen und 20 Prozent der Personen ohne ALL . Wenn Forscher für die Hochrisiko- Variante in weitere Patienten mit der Ph -like ALL Subtyp sowie andere junge ALL-Patienten und Personen ohne die Krankheit überprüft , fanden sie die ähnliche Prozentsätze trugen die Hochrisiko- Version .
Forscher fanden heraus, Beweise der Hochrisiko- Version des Gens wurde mit einem signifikant erhöhten Produktion des GATA3 Protein in Zellen wachsen im Labor verbunden. Die Ermittler fanden auch Hinweise darauf, dass überschüssige GATA3 Aktivität in Leukämiezellen auf Veränderungen in der Aktivität anderer Gene , die Ph -like ALL gespiegelt geführt. "Weil diese Variante verursacht höhere Expression von GATA3 von Geburt an, vermuten wir, dass dies erhöhtes Maß an GATA3 kann die Bühne für die Entwicklung von Ph- wie alle später gesetzt ", sagte erster Autor Virginia Perez- Andreu, MD, Ph.D., ein St . Jude Postdoctoral Fellow in der Pharmazie -Abteilung.