Dreieinhalb Jahre nach Beginn einer klinischen Studie , die die erste erfolgreiche und nachhaltige Nutzung von gentechnisch veränderten T-Zellen gezeigt, zu kämpfen Leukämie Ein Forscherteam von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania und der Kinderklinik in Philadelphia angekündigt die neuesten Ergebnisse der Studien, die Kinder und Erwachsene mit erweiterten Blutkrebsarten , die es versäumt haben, auf Standardtherapien reagieren. Die Erkenntnisse aus den ersten 59 Patienten , die dieses Prüfpräparat erhalten , personalisierte Zelltherapie , wie CTL019 bekannt ist, wurden während der American Society of Hematology Jahrestagung und Ausstellung in New Orleans vorgestellt.
Zwei der ersten drei chronischer lymphatischer Leukämie ( CLL) , die in der Studie, die im Sommer 2010 begann beteiligt bleiben in Remission , mit Tests enthüllen umprogrammiert Zellen in ihrem Körper immer noch im Umlauf , auf der Hut zu bekämpfen Tumor Zellen, die in der Zukunft wieder kann . Weitere Highlights der neuen Forschungsergebnisse gehören ein 89 Prozent komplette Remisrate bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit akute lymphatische Leukämie (ALL).
" In kürzester Zeit haben wir so viel darüber, wie CTL019 funktioniert und wie mächtig sie sein kann gelernt", sagte des Forschungsteams Führer , Carl H. Juni , MD, Professor Richard W. Vague in Immuntherapie in der Abteilung für Pathologie und Laboratoriumsmedizin und Direktor des Translational Research in Penns Abramson Cancer Center. "Unsere Ergebnisse zeigen , dass das menschliche Immunsystem und diese modifizierten ' Jäger ' Zellen arbeiten zusammen, um Tumore in einer völlig neuen Art und Weise anzugreifen. "
Das Forschungsteam , die Forscher, die Patienten sowohl an der Klinik der University of Pennsylvania und der Kinderklinik in Philadelphia zu behandeln sind , gab Studienergebnisse von drei verschiedenen Gruppen von Patienten :
Der Aufbau einer krebszerstörenden CAR
Die Entwicklung für die Behandlung von der Penn Team Pionierarbeit beginnt mit der Entfernung der Patienten T-Zellen über eine Apherese- Verfahren ähnlich wie Blutspende , so umprogrammieren können Penns Zelle und Impfstoff- Produktionsanlage mit einer Gentransfertechnik unter Verwendung eines Lentivirusvektor . Die neu eingebaute T die Zielzellen Tumorzellen mit einem Antikörper -ähnliches Protein , genannt ein chimäres Antigen -Rezeptors ( CAR) , die auf der Oberfläche der T- Zellen exprimiert wird und dazu bestimmt ist , um das Protein CD19 , das auf der Oberfläche befindliche binden der Krebs B-Zellen sowohl mit CLL und alle damit in Verbindung .
Die modifizierten Zellen werden dann folgende lympho abbau infundiert zurück in den Körper des Patienten Chemotherapie . In den Körper, diese "Jäger" T-Zellen sowohl vermehren und Angriff . Ein Signal-Domäne in das Auto gebaut fördert eine rasche Wachstum dieser Zellen , eine Armee von Tumor- Zellen, die das Töten offenbaren kann , um mehr als 10.000 neue Zellen für jede Einzelzelleentwickelt Patienten erhalten wachsen testet . Zellen in den Patienten , die nicht CD19 exprimieren, werden durch den modifizierten T -Zellen, die die verlängerte , systemische Nebenwirkungen in der Regel während der traditionellen Krebstherapien , die gesundes Gewebe schädigen erlebt begrenzt unberührt.
Die Behandlung Prompts Hohe Rücklaufquoten , dauerhafte Remissionen
Zusammengenommen zeigen die neu angekündigten Ergebnisse zeigen, Versprechen für eine Reihe von schwierigen -to-treat Blutkrebs . Alle Patienten der Studie hatten konventionellen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft . In vielen Fällen waren sie nicht für eine Knochenmarktransplantation oder abgelehnt diese Möglichkeit wegen der Risiken im Zusammenhang mit dem Verfahren, das mindestens 20 Prozent Sterblichkeitsrisiko trägt verbunden.
"Wir sind außerordentlich erfreut über diese Ergebnisse . Über die Hälfte der CLL-Patienten hat diese Therapie , wobei die meisten von ihnen haben mehrere Pfund von Tumoren durch die genetisch veränderten T-Zellen ausgerottet ", sagt Studie Autor David L. Porter , MD, die Jodi Fisher Horowitz Professor in Leukämie Pflege Excellence and Direktor des Blut- und Knochenmarktransplantation in Penns Abramson Cancer Center , der während der Sitzung die beiden CLL -Studie Abstracts präsentieren wird. "Wir haben jetzt Remissionen seit mehr als drei Jahren nicht mehr gesehen , und es gibt Hinweise darauf, dass die T-Zellen weiter zu Leukämiezellen im Körper für Monate nach der Behandlung zu töten : Selbst bei Patienten, die nur eine partielle Remission hatten wir oft festgestellt, dass alle Krebszellen verschwand aus ihrem Blut und Knochenmark , und ihre Lymphknoten weiterhin im Laufe der Zeit schrumpfen. In einigen Fällen haben wir gesehen, teilweise Antworten zu konvertieren , um Remissionen über mehrere Monate durchzuführen. "
Das Forschungsteam wird insbesondere durch die ersten Ergebnisse bei allen Patienten empfohlen , da die Krankheit fortschreitet, schnell und ist sehr tödlich unter denen, die nach dem Standard-Behandlungen einen Rückfall . Über 85 Prozent der pädiatrischen Patienten mit der Krankheit sind mit First-Line- Therapien geheilt, aber jene, deren Krebs Rückfall und / oder refraktär sind begrenzte Möglichkeiten . Und während die meisten Erwachsenen mit ALL reagieren auf medikamentöse Behandlung , nicht weniger als die Hälfte letztlich Rückfall, indem die Gesamtheilungsratefür die Krankheit bei den Erwachsenen bei nur rund 40 Prozent . Neue Therapien für diese beiden Gruppen von Patienten mit hohem Risiko sind akut benötigt.
"Unsere Ergebnisse dienen als einen weiteren wichtigen Meilenstein in demonstrieren das Potential dieser Therapie für Patienten , die keine andere Therapiemöglichkeiten ", sagte Studienautor Stephan A. Grupp, MD, PhD, von der Kinderklinik in Philadelphia und Professor für Pädiatrie an der Perelman School of Medicine. "Diese Daten zeigen auch, dass diese technisch ' Jäger ' Zellen deutlich ausbauen und dann bestehen bei Patienten , so dass für langfristige Krankheitsbekämpfung . Wir freuen uns auf die Prüfung dieser Zellen im kommenden Multi-Center Kinder- und Erwachsenen- Studien. "
Während der Pilotstudie für CLL erhielten die Patienten eine Vielzahl von Zelldosen, aber der Penn Team sah keine Beziehung zwischen der Anzahl von Zellen infundiert und die Reaktionen oder Toxizitäten, die mit der Therapie. Um den Behandlungsansatz zu suchen, hat die Penn Team eine randomisierte Phase-II- Studie zum Vergleich von zwei verschiedenen Dosen , die jeweils als eine einzige ambulante Infusion. Bisher jedoch hat das Team wiederum keinen Unterschied in dem Betrag der Zellen wirksamer ist oder größer Schädigungen verbunden gesehen .
Tests Pinpoint Ursache , Management-Technik für die Nebenwirkungen
In den Studien sowohl für CLL und ALL verzeichneten alle ansprechenden Patienten eine Zytokinfreisetzungssyndrom , die die Forscher wissen jetzt markiert den Prozess der gentechnisch veränderten Zellen zu vermehren und Angriff auf Tumorzellen im Körper. Während dieser Zeit , die Patienten in der Regel Erfahrung in unterschiedlichem Maße von Grippe-ähnliche Symptome , mit hoher Fieber , Übelkeit, Muskelschmerzen und in manchen Fällen günstig blutdruck und Atembeschwerden . Das Team hat diese Reaktion gelernt verwaltet werden können , falls erforderlich, mit Tocilizumab , ein Immunsuppressivum , die erhöhte Werte des inflammatorischen Zytokins IL-6, die gefunden worden sind , um während der robustesten Phase der Expansion der veränderten Zellen " in Spike hinunter tamps der körper.
Tests sowohl CLL und alle Patienten, die komplette Remissionen erlebt zeigen auch, dass normale B-Zellen , die auch das CD19 -Protein exprimieren , haben zusammen mit ihren Tumoren eliminiert. Die Forscher weisen darauf hin , dass anhaltende Verlust der normalen B-Zellen ist ein guter Surrogatmarker für die weitere Tätigkeit der genmodifizierten T-Zellen. Auf diese Weise erscheinen die Zellen werden mit langfristiger Impfstoff -ähnliche Aktivität , die B -Zellen - und vermutlich Tumorzellen - zurück wächst . B -Zellen sind wichtig für das Immunsystem des Körpers auf eine Infektion durch die Bildung von Antikörpern zu bekämpfen , obwohl es möglich ist, Antikörper mit Gammaglobulin Behandlungen präventiv ersetzen.