Mit Hilfe genetischer Information zunächst in Fruchtfliege Studien aufgedeckt haben Wissenschaftler eine einzigartige therapeutische Strategie , die eine aggressive und tödliche Form von Haltestellen entwickelt Leukämie in Labormodellen der Krankheit.
Berichterstattung ihre Ergebnisse im Journal of Clinical Investigation, sagen die Forscher ihre Ergebnisse liefern starke Beweise für die Entwicklung von klinischen Therapien, die sogenannte microRNAs , um die Behandlung genannt blockieren akuter myeloischer Leukämie (AML) . Die Studie wurde von Wissenschaftlern am Cincinnati Children 's Hospital Medical Center und beinhaltete eine multi-institutionellen Team von Forschern .
" Mit alten und evolutionär konservierte molekulare Signalwege , zeigen wir zum ersten Mal in Mäusen mit menschlichen AML transplantiert das therapeutische Potenzial von Targeting microRNAs auf die aktuellen Therapien deutlich verbessern ", sagte H. Leighton Grimes , PhD, Senior Investigator und Forscher in den Geschäftsbereichen für Immunbiologie und experimentelle Hämatologie / Krebs Biologie an Cincinnati Kinder . "Diese Arbeit stellt einen Beweis der Grundregel , die nach vorne das Konzept der RNA -Therapien , das Blockieren microRNAs , die einen Rückfall auslösen AML bewegt . "
Etwa 70 Prozent der Menschen mit AML reagieren zunächst auf Standard Chemotherapie . Leider variieren Fünfjahres -Überlebensraten zwischen 15-70 Prozent , abhängig vom Subtyp von AML .
Grimes und seine Forscherkollegen streben ein neuer Therapieansatz , die bestehenden Therapien ergänzen könnte . Ein wichtiges Ziel ist zu helfen erhöhen die Zahl der Patienten mit aggressiver und rezidivierender AML , die Anspruch auf eine Knochenmarktransplantation sind . Derzeit ist Knochenmarktransplantation die einzige kurative Therapie bei rezidivierender AML , aber viele Patienten nicht gut genug auf eine Chemotherapie ansprechen , um das Verfahren zu haben.
In Mausmodellen der AML und in rezidivierendem menschlichen AML , sind Wissenschaftler und Kliniker besorgt über so genannte Leukämie -initiierenden Zellen . Diese initiierende Zellen sind eine Untergruppe von menschlichen Zellen AML der Lage ist, zu halten, nachdem sie in Mausmodellen der Krankheit transplantiert. Ebenso wird vermutet, dass eine Untergruppe von menschlichen Zellen in AML -Patienten kann die Krankheit wieder aufzunehmen , wenn die Chemotherapie nicht alle der Leukämiezellen zu eliminieren. Wenn dies geschieht, werden diese Krebsstammzellen gedacht für den Rückfall bei Patienten mit AML verantwortlich.
In ihrer Studie untersuchten die Autoren eine besonders aggressive , hochRückFallForm von AML durch so homeobox oder Hox-Gene genannt angetrieben. Cancer Proteine, die von Hox-Gene angeheizt (insbesondere sogenannte HOXA9 , die Drosophila Fruchtfliegen zurückzuführen sind ) führen zu einer AML -Subtyp mit sehr schlechte Prognose für die Menschen.
Die Forscher studierte zunächst Gene und verwandte molekulare Signalwege , die das Schicksal von Zellen bilden in der hinteren Hälfte der Fruchtfliege Embryonen entscheiden . Sie konzentrierten sich auf Moleküle, Transkriptionsfaktoren, die Gene aktivieren genannt - speziell zwei Fruchtfliege Transkriptionsfaktoren, die zu den in Säugetieren verbunden sind : HOXA9 ( welche Gene aktiviert ) und Gfi1 (a Transkriptionsrepressor ) . Durch die gegeneinander antreten , um die Genexpression zu steuern , die Transkriptionsfaktoren bestimmen das Schicksal der Zellen.
Die Wissenschaftler dann erweitert dieses Konzept auf einen ähnlichen Kampf zwischen HOXA9 und Gfi1 bei der Kontrolle der Transformation von Säugetierblutzellenvon Leukämie verursachende Proteine aufzudecken. Es wurde vor dieser Studie , dass HOXA9 spielt eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Zellen Leukämie zu werden , aber Grimes und seine Kollegen festgestellt, dass Gfi1 der Lage ist, diese Wirkung zu kündigen bekannt. Die Forscher glauben, Gfi1 tut dies durch UnterschlüsselZielgene , die HOXA9 müssen aktivieren, um die Leukämie Prozess fortzusetzen.
Insbesondere konkurriert Gfi1 mit HOXA9 die Kontrolle über zwei microRNAs - miR- 21 und miR- 196b . MiRNAs sind kleine Stränge genetischen Codes , dass eine Feineinstellung der Produktion von Proteinen, die aus Boten-RNA (mRNA ), die genetische Information von der DNA zu den Zellen zu transportieren. Im Fall von miR- 21 und miR- 196b , fanden die Wissenschaftler diese microRNAs Kraftstoff die Produktion von Leukämie -Zellen, die die Einleitung einen Rückfall von aggressiven AML bei Mäusen auslösen können.
Um die Wirkung der Unterdrückung Gfi1 microRNAs durch HOXA9 gezielte therapeutisch zu übersetzen, blockiert die Wissenschaftler miR- 21 und -196b - und ihre Produktion von Leukämie -Zellen initiiert - unter Verwendung kurzer synthetischer RNA-Stränge genannt Antagomirs . Die Struktur Antagomirs erlaubt ihnen, die in Abhängigkeit von bestimmten mikroRNAs Inneren eines lebenden Organismus wie eine Maus, zu blockieren .
Grimes und seine Kollegen untersuchten die Antagomirs in verschiedenen Experimenten mit AML -Zellen und in Maus-Modellen der AML . Die Experimente zeigten, die Antagomirs beendet das Wachstum von Leukämiezellen . Diese enthalten ein üblicherweise tödlichen Form von Multi- Abstammungslinien-Leukämie durch eine abnormale Umlagerung von Chromosomen (genannt chromosomalen Translokationen ) verursacht , die die menschliche Chromosomenbande 11q23 . Forscher berichten Antagomir Therapie eliminiert diese Leukämiezellen .
In einem Test behandelten die Wissenschaftler humanisierten Mausmodellen ( mit menschlichen 11q23 - Translokation Leukämie transplantiert ) mit einer Kombination aus Antagomirs , die miR- 21 und miR- 196b und Chemotherapie blockieren. Mäuse entweder mit Chemotherapie oder Chemotherapie mit Steuer Antagomir Therapie starben im Durchschnitt in etwa 62 Tagen haben. Mäuse, die mit Chemotherapie und miR- 21 behandelt und miR- 196b spezifische Antagomirs sah ihr Überleben zu verlängern deutlich auf durchschnittlich etwa 80 Tage .
Die Forscher betonten, dass erhebliche zusätzliche Studie vor , die sich ihre Ergebnisse auf die Behandlung von menschlichen Leukämie-Patienten erforderlich.