In den letzten Jahren wurden Mutationen in zwei Stoffwechselenzyme , Isocitrat -Dehydrogenase -1 und 2 ( IDH1 und IDH2 ) , wurden bei etwa 20 Prozent aller akuten myeloischen Leukämie (AML) identifiziert. Als Ergebnis haben Mutante IDH Proteine als attraktive Arzneimittelziele für diese häufigste Form der Erwachsenen vorgeschlagen Leukämie .
Jetzt eine wissenschaftliche Team am Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC ) ein transgenes Mausmodell der häufigsten IDH2 Mutation im menschlichen AML erzeugt und in dem Prozess , antwortete eine zentrale Frage, ob diese Mutante IDH Proteine für Leukämie Einleitung erforderlich und Wartung in einem lebenden Organismus .
Derzeit online in der Zeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht und soll im Druck März erscheinen , diese neuen Ergebnisse bestätigen eine starke onkogene Rolle IDH2 und unterstützt seine Relevanz als therapeutisches Ziel für die Behandlung dieser weit verbreiteten Blutkrebs . Ebenso wichtig ist, stellt diese transgene Modell ein wichtiges neues Werkzeug für die Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit potentieller Mutanten IDH2 Inhibitoren , entweder allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen .
"Die wirkliche Hoffnung ist, dass wir eines Tages in der Lage, IDH2 - Mutante Leukämie-Patienten mit einem Medikament , das diese genetische Anomalie Ziele zu behandeln ", erklärt Senior Autor Pier Paolo Pandolfi , MD, PhD , Direktor des Cancer Center und der Krebsforschung bei BIDMC und George C. Reisman Professor für Medizin an der Harvard Medical School . "Unser transgenes Tiermodell wurde nun gezeigt, dass die IDH Mutation trägt zur Einleitung von akuter Leukämie in vivo und die Mutante IDH ist wesentlich für die Aufrechterhaltung der leukämischen Zellen selbst in einer Umgebung, wo genetische Mutante IDH nicht für Krebs Initiation erforderlich. "
IDH1 und IDH2 Proteine kritischen Enzyme in dem TCA -Zyklus, der zu vielen biochemischen Wege von zentraler Bedeutung ist . Mutierte Formen dieser Proteine zu gewinnen eine neuartige Fähigkeit, 2- Hydroxyglutarat ( 2HG ) , einen Metaboliten, der gezeigt wurde, in hohen Konzentrationen im Krebspatienten ansammeln und wird daher als beschrieben produzieren " oncometabolite . "
"Unser Ziel war es, ein Tiermodell der Mutante IDH , die sowohl induzierbare und reversible war zu generieren ", erklärt Co-Lead Autor Markus Reschke , PhD, ein Ermittler in BIDMC Krebsforschung und Research Fellow in der Pandolfi Labor. " Dadurch konnten wir eine wichtige offene Frage werden: Macht Hemmung der Mutante IDH Proteine in aktiver Erkrankung wirken sich auf Tumor Wartung oder das Fortschreiten in einem lebenden Organismus ? "
Reschke und Co-Lead Autor Lev Kats , PhD, auch ein Research Fellow im Labor Pandolfi , studierte zwei verschiedenen Ausführungen : eine retrovirale Transduktion Modell und eine gentechnisch hergestellte Modell, in dem IDH Mäuse wurden Mäuse, andere Leukämie relevante Mutationen überschritten.
Im ersten Modell wurde die IDH -Mutation mit der Onkogene HOXA9 und Meis1a und zwei Downstream- Targets von zahlreichen Wege, die in AML dereguliert werden kombiniert . Die Ergebnisse zeigten Anzeichen der Differenzierung innerhalb von zwei Wochen der genetischen deinduction von mutierten IDH , und zwei Wochen später , sechs von acht Tiere zeigten eine komplette Remission mit Beseitigung aller nachweisbaren Leukämiezellen .
Diese Ergebnisse , wie die Autoren waren überraschend und ermutigend und weisen eine Situation, in der IDH Mutation auftritt als frühes Ereignis und leukämischen Transformation infolge der anschließenden genetischen auftritt "Treffer ".
" Der retrovirale Modell konnten wir beobachten, dass mutierte IDH2 ist wichtig für die Erhaltung der HOXA9 / Meis1a induzierten AML ", erklärt Kats . "Aber das war noch ein Ersatzmodell - das ist nicht das, was in menschlichen Patienten , an sich passiert."
Die Ermittler deshalb ging auf eine transgene Modell, das stärker rekapituliert die Genetik der menschlichen AML entwickeln .
"Durch die Überquerung der Mutante IDH2 Tiere mit anderen LeukämierelevanteMutationen , einschließlich Mutationen in der FMS - ähnliche Tyrosinkinase 3 [ FLT3 ] beobachteten wir, dass Verbindung mutierten Tiere entwickelt akuten Leukämien ", so Reschke . " Diese aufregende Entdeckung erzählte uns, dass mutierte IDH2 trägt zur Leukämie Einleitung in vivo. " Wie bei der retroviralen Transduktion Modell genetischen deinduction mutierter IDH2 in Zusammenhang mit einer zusammenwirkenden Flt3 Mutation resultiert in reduzierter Proliferation und / oder Differenzierung von Leukämiezellen , was wiederum zeigt , dass mutierte IDH2 Ausdruck für Leukämie Wartung erforderlich.
"Dieses Modell hat Mutante IDH Proteine als sehr starke Kandidaten für die weitere Entwicklung von zielgerichteten Krebstherapeutikavalidiert ", sagt Pandolfi . " Das Modell wird auch von größter Bedeutung , die Mechanismen der Resistenz gegen die Behandlung , die auftreten können zu studieren. "