Verstärkung der Notwendigkeit, über die genomische Veränderungen suchen , um die Komplexität von Krebserkrankungen zu verstehen, Forscher aus Dana-Farber / Boston Kinderkrebs und Blutkrankheiten Zentrum Bericht , dass eine normale Enzym namens SYK -Paare mit FLT3 , das am häufigsten mutierte Enzym gefunden akuter myeloischer Leukämie (AML) , zur Förderung der Progression der Erkrankung . Diese molekulare Partnerschaft fördert auch AML Zellen Resistenz gegen die Behandlung mit FLT3 -blockierenden Medikamenten , die möglicherweise erklären, die relativ schlechte Abschneiden der FLT3 -Inhibitoren im Rahmen mehrerer klinischer Studien . In einem Tiermodell der AML , die Behandlung mit einer Kombination von FLT3- und SYK - hemmenden Medikamenten war signifikant wirksamer als die Behandlung mit beiden Medikamente allein.
Die Ergebnisse, die in der Zeitschrift Cancer Cell , Hoffnungen wecken , die Behandlungsstrategien , die auf beiden Enzyme gleichzeitig zu konzentrieren könnte dazu beitragen, dass molekular gezielte Behandlungen zu AML , eine gemeinsame Blutkrebs. Die Studie kann auch weit reichende Auswirkungen , wie Kliniker zu nähern , die Entwicklung solcher Behandlungen und verstehen Mechanismen hinter Resistenz gegen die Behandlung anderer Krebsarten.
Ungefähr 14.600 Amerikaner werden voraussichtlich mit AML dieses Jahr bestimmt ; Kinder machen etwa 18 Prozent der Patienten. Die Gesamtaussichten für AML-Patienten ist gemischt ; während die Mehrheit der Patienten mit AML erreichen Remission mit der Behandlung vieler Rezidiv. Die Krebszellen von etwa 20 Prozent der Erwachsenen und 15 Prozent der Kindheit AML Patienten bergen eine genomische Veränderung genannt FLT3 - ITD , bei dem Segmente des FLT3 Enzym wieder dupliziert , so dass das Enzym überaktiv.
" Patienten, deren AML -Zellen exprimieren FLT3 - ITD gehören zu den höchsten Risikogruppe von Patienten mit AML ", sagt Senior-Autor der Studie , Kimberly Stegmaier , MD, von Dana-Farber / Boston Kinder malignen hämatologischen Erkrankungen Center. "Die AML ist besonders schwierig zu behandeln. "
FLT3 ist eine Kinase , ein molekularer Schalter, Router Signale für Wachstum, Teilung und andere Prozesse in den Zellen . Viele Krebsarten beherbergen Mutationen oder andere Veränderungen, die Kinasen in der Position "Ein" stecken lassen . Diese Erkenntnis legte den Grundstein für den zielgerichteten Krebstherapeutikums Revolution von Imatinib eingeweiht ( Gleevec Leukämie Eine steuerbare , chronische Erkrankung für viele Patienten.
Doch Patienten mit AML haben noch nicht von dieser Revolution profitiert. Forscher und Pharmaunternehmen arbeiten aktiv an FLT3 -Inhibitoren , aber bis heute diese Bemühungen durch eine geringe Wirksamkeit und Bedenken über Resistenzen erschwert.
Im Jahr 2009 entdeckte Stegmaier Labor , dass SYK , eine Kinase , die Aufmerksamkeit für seine Rolle bei anderen Malignomen angezogen hatte, konnte ein möglicher Angriffspunkt für Medikamente in AML sein . Im Gegensatz zu anderen Krebs assoziierten Kinasen , SYK selten erfährt Mutationen oder anderen genomischen Veränderungen in Krebszellen , in seiner normalen oder "Wildtyp " Form zu bleiben.
Um besser zu verstehen Rolle SYK in AML , in der aktuellen Studie, Stegmaier , Hauptautor Alexandre Puissant , PhD, von Dana-Farber / Boston Kinder , und ihre Mitarbeiter abgeschirmt AML -Zelllinien , um den vollen Umfang der molekularen Wechselwirkungen des Enzyms zu enthüllen. Sie fanden Hinweise auf starke Wechselwirkungen zwischen Wildtyp und mutierten FLT3 SYK , insbesondere FLT3 - ITD .
" Wir wollten die Kooperations onkologischen Effekte , mit denen SYK trägt zur AML zu verstehen", erklärt Stegmaier . " Das Konzept einer normalen Enzym Unterstützung einer Mutante einer noch nicht weit erforscht , und so waren wir überrascht und erfreut zu sehen, FLT3 - ITD kommen als mit hoher Priorität in unseren Bildschirmen zu schlagen. "
Durch Experimente in Zelllinien , primären Patientenproben und Tiermodellen , die Forschungs-Team festgestellt, dass SYK und FLT3 - ITD -Wechselwirkungen sind ein wichtiger Bestandteil in der Progression der myeloproliferative Erkrankung , einer verwandten Blutzellen Erkrankung , in AML . Anhaltendes Wachstum AML-Zellen ' nach dem Einschalten malignen stützte auch auf diese Interaktionen.
Darüber hinaus hat das Team festgestellt, dass die hyper SYK Formular kann Widerstand gegen die FLT3 - Targeting- Medikament quizartinib ( AC220 , Ambit Biosciences) zu fördern. Sie konnten diesen Widerstand mit einer Kombination von quizartinib und SYK -blockier Molekül PRT062607 ( Portola Pharmaceuticals) zu überwinden, deutlich zu erhöhen und die Verringerung der Überlebens Anzeichen von Erkrankung in einem FLT3 - ITD AML -Mausmodell .
Hervorhebung klinische Relevanz ihrer Ergebnisse " , fanden die Forscher starke SYK -Aktivität in Zellen von FLT3 - ITD AML-Patienten . Die Zellen wurden auch sehr empfindlich auf SYK Hemmung.
"Diese Daten bestätigen, dass SYK ist ein wichtiges Ziel in AML ", sagt Stegmaier . " Sie legen auch nahe , dass Wechselwirkungen zwischen onkologischen Kinasen und SYK oder andere Wildtyp- Enzyme können , um den Widerstand von Kinase-Inhibitoren im weiteren Sinne beitragen . "
Stegmaier stellt fest, dass im Laufe dieser Forschung hat das Team eine Reihe von Tools, die von unschätzbarem Wert für zukünftige klinische Studien der Behandlungen mit SYK -Inhibitoren oder SYK -Inhibitoren in Kombination mit FLT3 -Inhibitoren erweisen könnte entwickelt.
"Wir haben nicht nur SYK als Kandidat Behandlungsziel in AML identifiziert , aber wir haben auch festgestellt, eine bestimmte Population von Patienten mit AML eher zu SYK -Inhibitoren reagieren : mit FLT3 -Mutationen Patienten ", sagt sie . " Darüber hinaus haben wir Tools zur Identifizierung von Patienten mit hohen SYK und FLT3 -Aktivierung und überwachen diese beiden Ziele , während Patienten in Behandlung entwickelt. Prädiktive Biomarker der Reaktion werden immer in der Entwicklung von effektiven klinischen Studien mit gezielten Therapien immer mehr an Bedeutung . "