Obwohl Ärzte schon lange, dass Menschen mit Down-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung akute lymphatische Leukämie (ALL) im Kindesalter , haben sie nicht in der Lage zu erklären, warum . Nun hat ein Team von Dana -Farber Cancer Institute Ermittler eine Verbindung zwischen den beiden Bedingungen freigelegt.
In einer Studie, die online von der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht , die Forscher verfolgen die genetische Kette von Ereignissen , die eine Chromosomenanomalie in Down-Syndrom Links zu den zellulären Verwüstung , die in allen auftritt. Ihre Ergebnisse sind nicht nur für Menschen mit Down-Syndrom , sondern auch für viele andere, die ALL entwickeln relevant.
" Seit 80 Jahren , es war nicht klar gewesen , warum Kinder mit Down-Syndrom vor einem stark erhöhten Risiko für alles", sagte der Studie führen Autor, Andrew Lane, MD, PhD, von Dana -Farber Abteilung Hämatologische Neoplasien . " Fortschritte in der Technologie - die es ermöglichen, Blutzellen und Leukämien , das Modell Down-Syndrom im Labor untersuchen zu machen - haben uns ermöglicht, diese Verbindung zu machen. "
Menschen mit Down-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für eine Vielzahl von gesundheitlichen Problemen, darunter Herzfehler , Atemwegs- und Hörbehinderungen und Schilddrüsenerkrankungen . Ihr Risiko für Kindheit ALL ist 20 -fache der allgemeinen Bevölkerung.
Das Syndrom tritt bei Menschen, die eine zusätzliche Kopie eines einzelnen Chromosoms als Chromosom 21 bekannt Die Zugabe kann das gesamte Chromosom oder einen Teil davon umfassen müssen .
Um die Verbindung zwischen Down-Syndrom und alle Spuren - gesagt, die häufigste Form der Krankheit , wie B-Zelle bekannt ALL oder B- ALL - Lane, der auch ein Onkologe in der Dana-Farber / Brigham und Frauen Cancer Center Erwachsene Stem Cell Transplantation Programm , und seine Kollegen einen Stamm von Mäusen , die eine zusätzliche Kopie der 31 Gene auf Chromosom 21 beim Menschen führen erworben.
"B -ALL tritt auf, wenn der Körper zu viele unreife B-Zellen , die eine Art von weißen Blutkörperchen , die normalerweise bekämpft Infektionen sind produziert ", erklärt Lane. "Als wir getestet der Mäuse -B-Zellen im Labor , fanden wir, sie waren abnormal und wuchs unkontrolliert - . So wie B-Zellen aus B- ALL-Patienten zu tun "
Die Forscher überprüft dann der Mäuse -B-Zellen , um ihre " molekulare Signatur " zu ermitteln - das Muster der Gen-Aktivität , die sie von normalen B -Zellen in Mäusen aus. Der Hauptunterschied war, dass in den abnormen Zellen , die Gruppe von Proteinen namens PRC2 funktionierte nicht . Irgendwie wurde der Verlust von PRC2 die B-Zellen Ansporn zu teilen und zu vermehren , bevor sie voll ausgereift waren .
Um zu bestätigen, dass eine Abschaltung des PRC2 ist entscheidend für die Bildung von B- ALL bei Menschen mit Down-Syndrom, konzentriert Lane -Team auf die Gene von PRC2 gesteuert. Verwendung von zwei Sätzen von B -ALL- Zellproben - eine von Patienten mit Down -Syndrom, die andere von Patienten ohne das Syndrom - sie gemessen , die Aktivität von Tausenden von verschiedenen Genen , nach Unterschieden zwischen den beiden Gruppen . Etwa 100 Gene stellte sich heraus , viel mehr in der Down-Syndrom -Gruppe aktiv sein und alle von ihnen waren unter der Kontrolle PRC2 . Wenn PRC2 zum Schweigen gebracht - diese 100 Gene reagieren mit einem Ausbruch von Aktivität , Fahrzellwachstum und Zellteilung - wie es in den B-Zellen von Down-Syndrom -Patienten ist .
Die Frage war also, was Gen oder eine Gruppe von Genen war stickig PRC2 in Down-Syndrom- Patienten B-Zellen ? Verwendung von Zellen aus den Mäusen mit einer zusätzlichen Kopie des 31 Gene , systematisch umge die Ermittler aus jedem dieser Gene auf seine Wirkung auf die Zellen zu sehen . Wenn sie ausgeschaltet ist , die das Gen HMGN1 , hielt die Zellen wachsen und starben.
" Wir schließen daraus , daß die Extrakopie HMGN1 ist wichtig zum Abschalten PRC2 , und das wiederum erhöht die Zellproliferation " Lane bemerkt . "Dies stellt die nach molekulare Verbindung zwischen Down-Syndrom und die Entwicklung von B-Zell- ALL lange gesuchte ".
Zwar gibt es noch keine Medikamente, die HMGN1 Ziel , die potenziell Kurzschluss könnte die Leukämie Verfahren bei Menschen mit Down-Syndrom , empfehlen die Forscher, dass Medikamente, die auf PRC2 wechseln könnte ein Anti- leukämische Wirkung in einigen dieser Menschen haben. Die Arbeit ist im Gange, um diese Medikamente , wie Histon- Demethylase -Hemmer zu verbessern, so dass sie in Zellproben und Tiermodellen getestet werden.
Wie andere Formen von B- ALL haben auch die gleiche 100 - Gen-Signatur wie für B- ALL mit Down- Syndrom entdeckt , könnte Arzneimittelwirkstoffe , die PRC2 effektiven Ziel in diesen Krebsarten sowie , Lane aufgenommen.