St. Jude -Kinderkrankenhaus Wissenschaftler, zwei seltene , vererbte Kindheit neurodegenerativen Erkrankungen haben eine neue , möglicherweise gemeinsame Quelle von DNA-Schäden , die in anderen neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs und Altern eine Rolle spielen kann identifiziert. Die Ergebnisse erscheinen in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Neuroscience .
Forscher zeigten zum ersten Mal, dass ein Enzym, das für normale DNA Funktion erforderlichen bewirkt DNA-Schädigung in dem sich entwickelnden Gehirn . DNA ist das Molekül in fast jeder Zelle, die notwendigen Hinweise für die Montage und trägt zur Erhaltung des Lebens gefunden.
Das Enzym Topoisomerase 1 ( Top 1 ) . Normalerweise Top1 Werke vorübergehend befestigt ist und eine kurzlebige Molekül namens ein Top1 Spaltung Komplex ( Top1cc ) . Top1ccs eine reversible Unterbrechungen in einem Strang der doppelsträngigen DNA- Molekül. Das fordert DNA teilweise entspannen , so dass Zellen , um das DNA-Molekül in der Vorbereitung für die Zellteilung zugreifen oder die Produktion der Proteine, die die Arbeit der Zellen zu tun beginnen.
Verschiedene Faktoren , einschließlich der freien Radikale, die ein Nebenprodukt der Sauerstoffmetabolismus sind , resultieren in Top1ccs immer auf DNA eingefangen und der sich in den Zellen . Diese Studie ist jedoch die erste , um den Aufbau gegen Krankheiten zu verbinden. Die Ergebnisse erweitern Auch wissenschaftliche Verständnis der Mechanismen , die Gehirngesundheit zu erhalten.
Ermittler die Verbindung zwischen DNA-Schädigung und die Ansammlung von Top1cc beim Studieren DNA Reparaturprobleme im seltene neurodegenerative Erkrankungen Ataxia telangiectasia (AT) und spinozerebellärer Ataxie axonalen Neuropathie 1 ( SCAN1 ) . Die Krankheiten, beide beinhalten progressive Schwierigkeiten beim Gehen und andere Bewegung . Diese Studie zeigte, dass AT und SCAN1 den Aufbau von Top1ccs Aktien auch als gemeinsamer Mechanismus der DNA-Schäden. AT ist mit einer Reihe von anderen Gesundheitsproblemen, wie einem erhöhten Risiko assoziiert Leukämie . Lymphom und andere Krebsarten .
" Wir arbeiten jetzt zu verstehen, wie diese neu erkannten Quelle von DNA-Schäden können dazu beitragen, Tumor Entwicklung oder dem altersbedingten DNA-Schäden im Gehirn, die mit neurodegenerativen Erkrankungen wie assoziiert ist Alzheimer-Krankheit ", sagte Co - Autor Peter McKinnon entspricht , Ph.D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Genetik . Die Zusammenarbeit korrespondierende Autor ist Sachin Katyal , Ph.D., von der University of Manitoba Abteilung für Pharmakologie und Therapeutik und früher von St. Jude .
AT und SCAN1 werden durch Mutationen in verschiedenen Enzymen in der DNA-Reparatur verursacht . Mutationen in der ATM -Protein führen zu A- T . Veränderungen in der Protein TDP1 Ursache SCAN1 .
Die Arbeit in den Nervenzellen wachsen im Labor und im Nervensystem von speziell gezüchteten Mäusen , zeigten die Forscher zum ersten Mal , die Geldautomaten und TDP1 arbeiten zusammen, um Brüche in der DNA zu reparieren. Die Wissenschaftler zeigten auch, wie die Proteine erreichen die Aufgabe.
Die Ergebnisse zeigten eine neue Rolle für ATM bei der Reparatur von Einzelstrang- DNA-Brüche . Bis dieser Studie wurde ATM zu doppelsträngigen DNA- Reparatur verbunden . ATM wurde auch bekannt, die ausschließlich als ein Protein -Kinase zu arbeiten. Kinasen sind Enzyme, Chemikalien, so genannte Phosphatgruppen verwenden, um andere Proteine zu regulieren.
Wissenschaftler berichtet, dass , wenn Top1ccs werden ATM arbeitet als Proteinkinase und Alarmzellen an die DNA-Schäden gefangen. Aber Forscher fanden ATM dient auch eine direktere Rolle durch Markieren der eingeschlossene Top1ccs für den Abbau durch den Proteinkomplex zu verwenden, um Zellen von beschädigten oder unnötige Proteine zu entfernen. ATM erfüllt diese Aufgabe , indem sie die Zugabe von bestimmten Proteinen namens Ubiquitin und SUMO in die Top1cc Oberfläche .
TDP1 vervollständigt dann die DNA - Reparatur-Prozess durch Trennen der chemischen Bindungen, die Top1 an DNA anzubinden .
Mäuse, denen entweder ATM oder TDP1 überlebte mit scheinbar normalen neurologischen Funktionen . Aber im Vergleich zu normalen Mäusen , die Tiere fehlen entweder Protein hatten erhöhte Werte von Top1cc . Diese Mengen stark gestiegen Zeiten raschen Entwicklung des Gehirns und in Reaktion auf Strahlung , Oxidation und andere bekannte Faktoren, die Brüche in DNA verursachen.
Wenn Forscher ausgeschlagen sowohl Geldautomaten und TDP1 stieg Top1cc Staufunktion im Wesentlichen ebenso wie eine Form des programmierten Zelltods Apoptose genannt . Forscher berichteten , dass die Apoptose in dem sich entwickelnden Gehirn konzentriert und einige Mäuse überlebten nach der Geburt. McKinnon sagte, die Ergebnisse in den Beweis dafür , dass das Gehirn besonders empfindlich auf DNA-Schäden.
Forscher verwendeten das anti -Krebs-Medikament Topotecan zu erhöhten Top1cc zum Zelltod und andere Probleme bei Mäusen fehlt Atm und TDP1 gesehen verknüpfen. Topotecan funktioniert durch Top1ccs in Tumorzellen , was zu einer DNA-Schädigung , die Apoptose auslöst. Forscher haben gezeigt, dass die Auswirkungen der Top1cc Akkumulation war auffallend ähnlich , ob die Ursache war Topotecan oder der Verlust von Geldautomaten und TDP1 .