A multi-institutionellen Forscherteam hat aufgezeigt , was genau schief geht bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) Patienten entwickeln Resistenzen gegen Ibrutinib , eine hochwirksame , zielgenaue Krebsmedikament . In einer Korrespondenz online im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, zeigen sie, wie die Mutation löst Widerstand . Ihre Feststellung könnte Entwicklung neuer Wirkstoffe führen, um Drogen-resistenten Krankheit zu lindern.
Ibrutinib erhalten beschleunigte Zulassung von der Food and Drug Administration für den Einsatz in der chronischen lymphatischen Leukämie im Februar. Es hat Behandlung revolutioniert , die Umwandlung CLL von einer tödlichen Krankheit zu einer chronischen ein . Aber etwa acht Prozent der Patienten entwickeln Resistenzen gegen diese lebensrettende Medikament.
In dieser Studie , die Forscher beschreiben eine Punktmutation in einem Teilnehmer in einer multizentrischen klinischen Studie eingeschrieben . Dieser Patient reagiert nicht mehr auf die Behandlung nach fast 20 Monaten erfolgreich . Die Mutation destabilisiert die Bindung von Ibrutinib zu seinem Ziel , ein Protein, das die Zellreplikation regelt , so dass Leukämiezellen frei vermehren.
"In gewisser Weise sind wir zu wiederholen , in einem schnelleren Tempo , die Geschichte von Glivec ( Imatinib ) , ein Wahrzeichen Medikament, das Sorge für eine andere Art von Leukämie verwandelt ", sagte Studie leitende Autor Lynn Y. Wang , MD, PhD , Professor für Pathologie an der Universität von Chicago . " Diese Geschichte begann mit der Entwicklung eines wirksamen Medikaments mit wenigen Nebenwirkungen , aber bei vielen Patienten die Leukämie schließlich einen Weg gefunden, um sie nach der langfristigen Einsatz . So Forscher entwickelten Second-Line- Medikamente , um den Widerstand zu überwinden. "
Die Ibrutinib Studie begann im Jahr 2010 bei Weill Cornell Medical College in New York City, einer von mehreren Websites für eine klinische Studie der Phase 1 der Ibrutinib . Die Forscher rekrutierten 16 Patienten mit CLL , deren Erkrankung trotz mehrfache Behandlungen Fortschritte oder Rückfall erlitten hatten .
Wang , der vor kurzem von der Cornell an der University of Chicago bewegt , angeordnet, um den Fortschritt der leukämischen Zellen des jeweiligen Patienten vor und während der Behandlung zu verfolgen und zu zellulärer oder molekularer Veränderungen mit der Krankheitsaktivität eines jeden Patienten zu korrelieren.
Einer der 16 Patienten in der Studie schien ungewöhnlich. Diese 61 - jährige Frau wurde im Jahr 2000 im Alter von 49. Sie hatte erfolglos verschiedene Behandlungen vor Eintritt in die Studie aufgenommen diagnostiziert. Innerhalb von 18 Monaten nach dem Start Ibrutinib , zeigte sie eine signifikante Verbesserung . Mit etwa 20 Monaten jedoch begann sie zu sinken, die Entwicklung einer Infektion der Atemwege , die nicht mit der Behandlung zu verbessern haben . Mit 21 Monate war es klar, sie hatte einen Rückfall . Das klinische Team erhöht ihre Dosis ohne erkennbare Wirkung.
Wangs Team begann schnell zu analysieren ihre Blutproben , auf der Suche nach Veränderungen, die zwischen der Zeit stattgefunden , als sie gut auf Ibrutinib und nach begann sie zu Rückfällen .
Vollständige Gen -Sequenzierung und Analyse kann sehr lange dauern, so Wang fragte ein Doktorand an dem Projekt arbeitet , Menü Setty von Christina Leslies Laboratory am Memorial Sloan Kettering, auf den ersten drei Proteine , alle mögliche Kandidaten konzentrieren. Sie gab ihm den Auftrag über den 4. Juli 2012 , Urlaub. Am 5. Juli hatte er die Antwort.
Er fand einen kleinen, aber konsequenten DNA Änderung in etwa 90 Prozent der nach der Rückfall Zellen . Es beeinflusst eine der drei mutmaßliche Proteine wie Bruton-Tyrosinkinase ( BTK) bekannt. Später, wenn sie die ganze Sätze von Genen des Patienten analysiert , stellten sie keine andere genetische Veränderungen, die mit den klinischen Verlauf des Patienten korreliert.
BTK durchaus sinnvoll als Ursache für Resistenzen. Es ist das primäre Ziel der Ibrutinib bindend und es spielt eine zentrale Rolle bei der schnellen Zellproliferation , wie in einer früheren Veröffentlichung von Wang und andere Gruppen nachgewiesen .
Ihr Team verwendet strukturelle und biochemische Maßnahmen , um zu bestätigen , dass es diese kleine Änderung in der DNA , die CLL-Zellen resistent gegen das Medikament hergestellt . Biochemische Studien zeigen, dass Ibrutinib war 500 mal weniger wahrscheinlich, um mutierte BTK binden.
In einem Versuch, den Patienten zu retten , die Mannschaft auch getestet alternative Kinase Inhibitoren gegen Leukämiezellen des Patienten im Labor. Sie fanden einige Kinase-Inhibitoren wirksam gegen Ibrutinib - resistenten Zellen blieb . Trotz aller Anstrengungen ( Diese Studien werden in einem separaten Manuskript zur Veröffentlichung eingereicht wurde, beschrieben . ) Verabschiedete die Patienten weg ein paar Wochen später an einer Sepsis .
Obwohl der BTK -Mutation ist eine von mehreren Mechanismen, die Widerstand zu Grunde liegen , um Ibrutinib , hebt diese Studie ihre Rolle in der Entwicklung der Krankheit und Medikamentenresistenz , merken die Autoren . Das Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen der Resistenz ist der erste Schritt zur Überwachung , Früherkennung und Entwicklung neuer Strategien zur Medikamentenresistenz zu überwinden.