Forscher an der NYU Langone Medical Center schließen, neues Medikament in der Entwicklung können erste Alternative zu Standard bieten Chemotherapie zur T- Zell akute lymphatische Leukämie .
Forscher an der NYU Langone Medical Center und anderswo sagen, dass die Blockierung der Wirkung eines Enzyms "switch" benötigt, um zu aktivieren Tumor Wachstum wird als eine praktische Strategie zur Behandlung von T-Zell- Schwellen akute lymphatische Leukämie .
Schätzungsweise Viertel der 500 US- Jugendlichen und jungen Erwachsenen jedes Jahr mit dieser aggressiven Krankheit diagnostiziert scheitern zu einer Standard-Chemotherapie Medikamente, die Krebszellen gezielt zu reagieren.
In einem Bericht über die Arbeit mit Mäusen und menschlichen Laborzellen durchgeführt , und in der 23. Oktober Ausgabe der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, schließt der NYU Langone Team , dass das Enzym JMJD3 - (ausgesprochen ju- mon -ji D3) - wirkt wie ein Krebs "on" Schalter durch Abspaltung einer Methylgruppe chemisch an ein anderes Protein , das in der Regel durch einen Tumor -unterdrück Enzym methyliert wird . Dieses Enzym , wie Polycomb repressive Komplex 2 ( PRC2 ) bekannt ist, wirkt , die wiederum als " Aus" -Schalter für die Krebszellproliferation .
Es ist diese destabilisierenden und Losschneiden des PRC2 , die gleichen Forscher zeigten zuvor , führt , welche zur Aktivierung des NOTCH1 biologischen Weg - ein Verfahren , die in vielen Krebsarten , aber insbesondere in mindestens der Hälfte aller Menschen mit T-Zell- akute lymphatische Leukämie aktive .
" Unsere Untersuchungen zeigen unglaubliche Versprechen im Kampf gegen diese Krankheit auf der Transkriptionsebene ", sagt Senior Studie Ermittler und NYU Langone Krebs Biologe Iannis Aifantis , PhD. "Wir werden die Blockierung der Wirkung von Enzymen Steuern der Transkription von Proteinen beteiligt Leukämie anstatt zu versuchen, direkt unterdrücken Krebs-Gene . "
Die Forscher sagen, dass die Arzneimittelhersteller , Glaxosmithkline, entwickelt bereits ein Prüfpräparat Verbindung namens GSKJ4 , deren Behandlung Pfad folgt die biologische Straßenkarte in der neuen Untersuchung zeigte . Wenn GSKJ4works in weiteren Tests , um JMJD3 von destabilisierenden und vertreiben PRC2 verhindern , Aifantis sagt , es könnte die erste ihrer Art Alternative zu einer Standard-Chemotherapie für die Behandlung dieser Form der Leukämie zu werden seit Jahrzehnten.
" Revealing die Aktionen JMJD3 und erfolgreich die Blockade des Enzyms bis zur Tumorprogression blockieren , zeigt, dass neue Therapien für T-Zell akute lymphatische Leukämie sind nicht nur theoretisch, aber praktisch ", ergänzt Aifantis , Vorsitzender der Abteilung für Pathologie an der NYU Langone und seine Laura und Isaac Perlmutter Cancer Center, und eine frühe Karriere Wissenschaftler am Howard Hughes Medical Institute .
Aifantis sagt die neuesten Erkenntnisse sind das Ergebnis jahrelanger Forschung von seinem Team zu entwirren , wie genau PRC2 drückt Tumorwachstum , da sie erstmals über das Phänomen in Leukämie ( Nature Medicine 2012 ) Für die aktuelle Studie , untersuchte sie genau, wie Demethylierung - Entfernung einer Methyl chemische Bindung - löst die Kette von Ereignissen, PRC2 evicts von Zellen, wodurch PRC2 Unterdrückung NOTCH1 , die direkt bindet und aktiviert krebserregenden Genen entfernt .
Insbesondere auf einem Protein kontrolliert und PRC2 methyliert fokussiert sie genannt Histon 3 Lysin 27 ( H3K27 ) sowie zwei weitere Enzyme eng H3K27 gebunden - JMJD3 und UTX , letztere kurz für ubiquitär transkribiert tetratricopeptide Wiederholungs X -verknüpften Proteins.
Das Ergebnis der Studie festgestellt, dass JMJD3 war in allen Stadien des Tumorwachstums und der Entwicklung in beiden Mäuse und humanen Leukämiezellenhochaktiv. Im Gegensatz dazu UTX war nicht übermäßig in Leukämie produziert, aber in noncancerous Maus und menschlichen Zellen sehr aktiv. Bei Mäusen und menschlichen Leukämie- Zellen wurden mit dem experimentellen Medikament behandelt GSKJ4 , gestoppt JMJD3 Aktivität und alle Krebszellen schließlich starb , berichten die Forscher .
Anschließende genetische Experimente zeigten, dass in leukämischen Mäusen gezüchtet , so dass sie nicht in der Lage JMJD3 machen , NOTCH1 Aktivität zurückgegangen , während UTX -Aktivität gleich geblieben. Die Krankheit fortgeschritten ist auch viel schneller , sie fanden , in Mäuse gezüchtet, ohne UTX , während Mäuse lebten länger , wenn sie UTX produziert. Die Ergebnisse legen nahe , dass UTX Produktion steuert mehrere Tumor - Gene unterdrücken .
Um ihre Ergebnisse weiter zu bestätigen , abgeschirmt Forscher mehr als 200 Blutproben von Kindern und Erwachsenen mit T-Zell akute lymphatische Leukämie und enthüllt einige gemeinsame Mutationen im UTX .
Es gibt Pläne , Aifantis sagt, GSKJ4 gegen menschliche Leukämiezellen in Mäuse transplantiert zu testen. Weitere Experimente werden die Wirkstoffmolekül in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie bei Tieren mit Leukämie zu verwenden.
" Unser Bericht dient als wertvolle Erinnerung daran, wie komplexe Krebsarten wie T-Zell akute lymphatische Leukämie sein kann, und dass viele Enzyme können auch gegenüberliegende spielen Rollen in beiden Tumorwachstum und Unterdrückung ", sagt Aifantis .