Wie Chemotherapie Drogen blockieren Wachstum von Blutgefäßen , Langsam Krebs Verbreiten

Forscher an der Johns Hopkins University School of Medicine haben entdeckt, wie eine ganze Klasse von häufig verwendeten Chemotherapie Medikamente können das Krebswachstum zu blockieren. Ihre Erkenntnisse, berichtete im Internet unter der Proceedings of the National Academy of Sciences Early Edition, Legen nahe, dass eine Untergruppe von Krebspatienten könnten vor allem aus diesen Medikamenten profitieren.

Das Anthracyclin -Klasse von Chemotherapeutika - Doxorubicin ( Adriamycin) , Daunorubicin, Epirubicin , Idarubicin - seit vier Jahrzehnten eingesetzt, um viele Arten von Krebs , darunter Leukämie . Lymphom . Sarkome und Karzinome , Das Standardverfahren der Verwaltung war es gewesen, die höchste tolerierbare Dosis verwenden alle paar Wochen , um alle schnell wachsenden Zellen von genau das Kopieren ihres genetischen Materials verhindern, dass sie zu töten.

"Aber die späten Judah Folkman entdeckt im Jahre 2000 , dass so genannte metronomischen Behandlung , die den Patienten eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel häufiger , kann das Krebswachstum in Schach zu halten durch die Blockierung der Blutgefäßbildung , aber die genaue Mechanismus, mit dem dies geschah, war nicht bekannt ", sagt Gregg L. Semenza , MD, Ph.D. , Leiter der Gefäß Programm an der Johns-Hopkins- Institut für Zelltechniken und ein Mitglied der McKusick - Nathans Institut für Genetische Medizin . " Jetzt haben wir gezeigt , wie es kommt und welche Spieler beteiligt sind , die Form künftiger klinischer Studien für Patienten mit bestimmten Arten von Krebs helfen könnte. "

Semenza und sein Team schon lange untersucht, wie die Hypoxie - induzierbaren Faktors oder HIF-1 , Protein hilft Zellen unter sauerstoffarmen Bedingungen zu überleben. HIF-1 schaltet Gene an , die neue Blutgefäße wachsen, um sauerstoffarmen Zellen zu helfen , wie sie in den schnell wachsenden soliden Tumoren gefunden , zu überleben.

Um für Medikamente, die Wachstum neuer Blutgefäße verhindern suchen, testete das Team mehr als 3.000 bereits von der FDA zugelassene Medikamente in der Johns-Hopkins- Drug -Bibliothek für ihre Fähigkeit, HIF -1-Aktivität zu stoppen. Mit geänderter Leberkrebs Zellen, die in niedrigen Sauerstoff, behandelt das Team -Zellen mit jeder der Wirkstoffe in der Bibliothek , und untersucht, ob das Medikament könnte HIF -1 aus dem Einschalten Gene stoppen.

Ein Medikament - Daunorubicin - reduziert HIF -1 -Gen - Aktivierung 'um mehr als 99 Prozent . Sie prüften andere Mitglieder der Anthracyclin-Arzneimittel -Klasse und stellte fest, dass Doxorubicin , Epirubicin und Idarubicin blockiert auch HIF-1 -Aktivität. Aber eine weitere Untersuchung ergab, dass beide Arzneimittel behandelten und unbehandelten Zellen enthalten ähnliche Mengen von HIF -1-Protein , was die Forscher zu dem Schluss , dass die Medikamente nicht zu beeinflussen , ob HIF-1 hergestellt wird.

Um Gene zu aktivieren, müssen HIF-1 an DNA binden . So sah das Forschungsteam der mit Medikamenten behandelten und unbehandelten Zellen verglichen DNA-Regionen bekannt, durch HIF-1 gebunden. Die Websites, die durch HIF-1 in unbehandelten Zellen gebunden sind, wurde festgestellt, ungebunden in Anthracyclin behandelten Zellen . "Wir wissen, dass diese Klasse von Arzneimittel bevorzugt mit DNA-Sequenzen , die ähnlich zu der DNA- Sequenz, die durch HIF-1 gebunden sind, zu binden, aber dies ist die erste direkte Beweis, daß Anthracycline verhindern HIF-1 an der Bindung an und Einschalten Zielgene " sagt Semenza .

Um festzustellen, ob der Eingriff in HIF-1- Bindung an DNA wirkt das Krebswachstum , wuchs das Team Tumoren in Mäusen aus menschlichen Prostatakrebs Zellen . Sie behandelten diese Mäuse mit Daunorubicin, Doxorubicin oder Salzlösung einmal pro Tag für fünf Tage und gemessenen Tumor Größe . Tumoren in Kochsalzlösung behandelten Mäusen Größe fast in dieser Zeit verdoppelt , während Tumore in der mit Arzneimittel behandelten Mäusen waren gleich groß oder kleiner wurde .

Wenn das Team untersuchte die Tumoren von mit Arzneimittel behandelten Mäusen fanden sie, dass die Anzahl der Blutgefäße drastisch im Vergleich zu Mäusen, die mit Salzlösung behandelten reduziert. Weitere Tests zeigten, dass die Gene, die HIF-1 eingeschaltet, um die Blutgefäßbildung fahren wurden im Tumoren aus den mit dem Arzneimittel behandelten Mäusen gedreht .

" Das bedeutet , wir hoffen , ist, dass Patienten mit einem Prostatakarzinom , die eine hohe HIF -1-Spiegel hat - , die sie stellt ein größeres Risiko für Rückfall nach Operation oder Strahlentherapie - könnten von einer Behandlung mit diesen Medikamenten profitieren", sagt Semenza . " Allerdings sind klinische Studien erforderlich , um festzustellen , ob dieser Ansatz wird helfen, Krebs-Patienten am Leben . "

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Autoren dieses Beitrags sind KangAe Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei , Jun O. Liu und Gregg L. Semenza alle Hopkins.

Diese Arbeit wurde von der Flugbegleiter Medical Research Institute und der Johns Hopkins Institut für Zelltechniken gefördert.

Auf dem Internet:

http://www.hopkins-ice.org/index.html

http://www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/

http://www.hopkinsmedicine.org/pharmacology/research/liu.html

http://www.pnas.org/

Quelle: Audrey Huang
Johns Hopkins Medical Institutions