Studie veröffentlicht in PNAS zeigt: Nebenwirkungen von Experimental " Gene- Silencing " Treatment

Die Nebenwirkungen von einem experimentellen " Gen - Silencing " Behandlung, die derzeit für eine Vielzahl von Krankheiten untersucht sind noch weitreich als bisher entdeckt , laut einer Studie von einer Universität von Kentucky Forscher.

Im Anschluss an bahnbrechende Forschung im vergangenen Jahr veröffentlicht in der Fachzeitschrift Natur, Dr. Jayakrishna Ambati , ein UK Augenarzt, und seine Kollegen festgestellt, dass das neue Medikament Modalität siRNA ( 21- Nukleotid- small- interfering RNA ) , ist giftig , nicht nur , um den Blut Endothelzellen, die Linie die Blutgefäße, sondern auch zu den Zellen entlang der Lymphbahnen .

Diese Ergebnisse verstärken die zur Vorsicht durch Ambati früheren klang NaturStudie , die seit fast 50 mal zitiert und in Sonder Bewertungen in führenden Fachzeitschriften wie hervorgehoben wurde Zelleund in Natur, Der es als " atemberaubend ". Aber diese Nebenwirkungen könnten sich selbst zu finden nützliche Anwendung , beispielsweise in der Hornhauttransplantation , wo das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße wird angenommen, dass eine der Hauptursachen von Transplantatversagen sein .

Die neuen Erkenntnisse sind in dieser Woche die Online-Ausgabe veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences, Die offizielle Zeitschrift der US National Academy of Sciences .

In der früheren Studie entdeckte der Ambati Labor bisher nicht berücksichtigter Immunnebenwirkungen von siRNA, die derzeit in FDA Studien für zahlreiche Krankheiten einschließlich altersbedingter ist Makula-Degeneration und lebensbedrohlichen Virusinfektionen.

Insbesondere zeigten sie, dass in zwei verschiedenen etablierten Tiermodellen von Wachstum neuer Blutgefäße, diese Zellen getötet siRNA durch die Aktivierung einer Immunrezeptor namens Toll-like Rezeptor 3 (TLR3). Dies war eine wichtige Entdeckung, da Immun- und Blutgefäß Toxizitäten wurden nicht angenommen, daß mit diesem pharmakologischen Technik sein. Als Ergebnis wird siRNA nun als neue Klasse von Anti-vaskulären Medikamenten, die möglicherweise verwendet werden könnte, einen Teil der 10 Prozent der Weltbevölkerung leidet neovaskulären Erkrankungen erkannt. Dies führte jedoch zunächst diese Studie nicht mit anderen Formen von spezialisierten Endothel-Zellen, die im menschlichen Körper vorhanden sind, einschließlich derer, die das Lymphsystem Leitung, eine kritische Komponente der Immunantworten. Die neue Studie ergab, dass siRNAs blockieren nicht nur die Blutgefäße, sondern auch Lymphgefäße. In der Hornhaut, der klare Teil des Auges, Verletzungen führt oft zur Bildung von sowohl Blut- und Lymphgefäße. Tatsächlich wird die Bildung von Lymphgefäßen nach Hornhauttransplantation, angeblich ein wichtiger Mechanismus, durch den Transplantatabstoßung auftritt. Ambati Labor festgestellt, dass Hornhaut-Injektionen von siRNA unterdrückt sowohl Blut-und lymphatischen Gefäßwachstum über endotheliale Zelltoxizität.

Won Cho Gil , Postdoktorand Dr. Romulo Albuquerque und Dr. Mark Kleinman , Forscher im Labor Ambati , zeigte auch, dass siRNA aktiviert direkt TLR3 , das erste Mal, dass dies in der Literatur nachgewiesen. Addditionally zeigten sie , mit Zeitraffer- Studien , dass siRNA geht nicht in Zellen ohne ZelldurchdringendenEinheit, wie Cholesterin . Dies ist wichtig , weil siRNA müssen Zellen, um Funktion geben , wie durch spezifisch abbauintrazellulärenBoten-RNA zu Protein bildenden Maschinen gebunden bestimmt . Weiterhin stärkt diese Feststellung ihrer Feststellung, dass TLR3 auf der Zelloberfläche positioniert ist für die Vermittlung der toxischen Nebenwirkungen von siRNA verantwortlich. Gemeinsam mit Sandro De Falco und Arturo Brunetti, Forscher in Neapel, Italien , sondern auch festgestellt, dass siRNAs allgemein Block Blut-und lymphatischen Gefäßwachstum in Muskelgewebe sowie . Diese Ergebnisse veranschaulichen, diese Nebenwirkung von siRNA in vielen Teilen des Körpers auftreten.

Ambati Labor im vergangenen Jahr berichtet, auch in der New England Journal of Medicinedass siRNA schädlich für andere Zelltypen , wie beispielsweise die Netzhaut Pigmentepithel , die altersbedingte Makuladegeneration beteiligt ist.

" Dies kann ein breit aufgedruckt Antwort im Immunsystem von Säugetieren , die durch siRNA aktiviert sein", sagte Ambati . "In Bezug auf Leistung, kann siRNA in der Behandlung von Erkrankungen des lymphatischen Systems verwendet werden, einschließlich Lymphangiomen , für die es bisher keine wirksame gezielte pharmakologische Intervention. "

Ambati ist Doris Duke Charitable Foundation Distinguished Clinical Scientist und Burroughs Wellcome Fund Clinical Scientist in Translational Research . Sein Labor wird auch von der National Eye Institute der NIH , Forschung zu Prevent Blindness und American Health Assistance Foundation.

Hinweise:

Wir " sehen blue" an der Universität von Kentucky. Wir sind zu Hause nicht nur auf Kraftpaket Basketball und das Beste aus intercollegiate Leichtathletik ; Wir sind auch auf nationaler Ebene in mehr als 70 Studiengänge gewählt . Wir Charting einen aggressiven , spannenden Weg auf dem Weg zum Top 20 öffentlichen Forschungseinrichtung . " siehe blau. " ist eine Menge Dinge , aber vor allem geht es um die Unterstützung von Studierenden ihr Potenzial und nutzen die Kraft ihrer Träume.

Quelle:
Ann Blackford
University of Kentucky