Ein weiteres Geheimnis in B-Lymphozyten- Entwicklung Gelöst von der New York University School of Medicine Forscher Pathology

Eine neue Studie veröffentlicht in Online- Nature Immunologyim Vorfeld der Print-Ausgabe Juni 2009 wurde festgestellt, dass homologen Immunglobulin ( Ig ) Allele paaren sich im Zellkern in den Stadien , die mit V (D) J-Rekombination der schweren und leichten Kette ( Igh und Igk ) Loci zusammenfallen. Forscher von Jane A. Skok Ph.D., Assistant Professor in der Abteilung für Pathologie an der NYU School of Medicine und ein Mitglied der New York University Cancer Institute führte , zeigte, dass die V (D) J -Rekombinase , die der RAG1 und RAG2 besteht Proteine ​​vermittelt diese Paarung und hilft sicherzustellen, dass nur ein Allel erfährt Rekombination zu einem Zeitpunkt ( ein Prozess als allelische Ausschluß bekannt).

In " RAG-1 und ATM Koordinaten monoallelic Rekombination und Reaktor Positionierung von Immunglobulin-Loci ", die Forscher fanden heraus, dass die RAG - vermittelte Spaltung erfolgt auf einem Allel in einer Zeit, in jeder Phase des Igh und Igk Rekombination ; Einführung eines Doppelstrangbruch auf einer lg Allel induziert Neupositionierung der homologen Partner pericentromeric Heterochromatin (a repressive Fach des Kerns) . Diese Neupositionierung überraschenderweise ist abhängig von der DNA-Schäden FühlfaktorATM . Es scheint, daß die Spaltung aktiviert ATM in trans auf die ungespaltene Allel handeln, um es in eine repressive Raum des Kerns zu positionieren , wodurch die gleichzeitige Rekombination verhindert auf beiden Allelen und somit die Wahrscheinlichkeit von Trans reduzieren .

"Diese Arbeit vertieft unser Verständnis der Mechanismen, die an Ort und Stelle zu verhindern, dass Translokationen bei V (D) J-Rekombination sind , die letztlich zu Leukämien führen könnten, und Lymphome ", Sagt Skok . " Es hilft uns auch zu verstehen , warum Menschen mit einer genetischen Defizienz in ATM leiden mehr Krebserkrankungen , die aus solchen Translokationen . "

Leukämien und Lymphome sind sehr häufig Krebserkrankungen , insbesondere bei Kindern . Chromosomalen Translokationen , die die Antigenrezeptor loci sind eine gemeinsame zugrunde liegenden Mechanismus .

" V (D) J-Rekombination spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Immunsystems ", so Skok . " Weil aber die wiederholte Schneiden und Verbinden von DNA -Gensegmente zieht , trägt sie ein Risiko für die Translokation ".

Skok sagt, dass angesichts der nachteiligen Folgen, ist es wichtig, dass B und T-Zellen dicht regeln die Rekombinase, die Zugänglichkeit von Substraten für die RAG-Spaltung, und die Aktivitäten der DNA-Schadensantwort und Reparatur Maschinen. Skok und Forscher schlagen vor, dass homologe Paarung der Allele rekombiniert hat eine Anzahl von Funktionen: (i) Um die Stabilität des Genoms, indem sichergestellt wird, dass Bruchenden sind mit homologen Allele nicht in Kontakt mit anderen Loci ausgerichtet zu schützen. (Ii) mit einem Mittel zur Reparatur-Proteine ​​zu den Orten der DSB rekrutiert, um in trans auf die ungespaltene Allel handeln, um die gleichzeitige Spaltung an der letzteren zu verhindern. (Iii) sequentielle Rekombination einzelner Allele sicherzustellen zur Aufrechterhaltung allelen Ausschluß. In diesem Sinne homologe Paarung der Ig-Allele ist analog Paarung von X-Chromosomen, die eine wichtige Rolle in der X-Inaktivierung in Entwicklungs weiblichen Zellen hat. Die Daten legen nahe, dass parallel zu X-Inaktivierung, homologe Paarung von Ig-Loci trägt zu Ausgrenzung, indem sichergestellt wird, dass nur ein Allel für die Rekombination jederzeit gezielte allelische.

Quelle:
Dorie Klissas
NYU Langone Medical Center / New York University School of Medicine