Experimental Drug Lets B Cells Live And Lymphoma Zellen sterben

Eine investigative Medikament entzogen Non-Hodgkin- Lymphom Zellen ihre Fähigkeit zu überleben und sich vermehren zu lange zu schnell, nach einer frühen Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift Experimentelle Hämatologie .

, Normal zu funktionieren , müssen die Zellen , aus denen sich Körpergewebe " entscheiden ", wenn zu teilen und zu vermehren ( Proliferation ) und als zu sterben. Zelltod begrenzt die menschlichen Zellpopulation als Gegengewicht zu Wachstum und Milliarden von Zellen muss sterben jedes Jahr nur um die Zahl konstant zu halten . Zellwachstum und Tod werden sorgfältig von Signalnetzwerken , die entweder fördern oder Überleben geregelt. Wenn dieses Gegengewicht versehentlich verschiebt zu weit zugunsten von Wachstum , führen Tumoren.

Ein solches Netzwerk dreht sich um Neurotropine , die " sagen, " Nervenzellen , nicht zu sterben , und zu halten, Multiplikation , als Teil der normalen Funktion . Die gleichen neurotrophic Signale bekannt, Krebs des zentralen Nervensystems , wenn unsymmetrische durch Karzinogene verursachen. Die aktuelle Studie ergab, dass Neurotrophine verursachen auch Schlüssel Immunzellen , um den Zelltod zu widerstehen und sich vermehren als Teil der tödlichsten von Lymphomen , und dass eine experimentelle Verbindung ist die Pilz Chemikalie namens K252a , restauriert ihre Fähigkeit, zu sterben.

Non-Hodgkin -Lymphom (NHL) ist der Dachverband für mehr als 30 Krebsarten , die in einer wichtigen Art von weißen Blutkörperchen , die Lymphozyten zu entwickeln. Lymphozyten sind B-Zellen, Arbeitspferde des Immunsystems , die Eindringlinge zu befestigen (zB Bakterien, Viren ) und produzieren eine Armee von Antikörpern entwickelt, um die spezifischen Pathogen auf der Hand anzugreifen. NHL , B-Zellen in das lymphatische System wachsen ungewöhnlich , und die meisten Patienten sind zu spät, um von herkömmlichen profitieren diagnostiziert Chemotherapie .

" Neue Ansätze zur Behandlung von Non-Hodgkin- Lymphom sind dringend erforderlich , und die Ergebnisse dieser Studie Umriss eines mit ungewöhnlichen Versprechen ", sagte Sanjay Maggirwar , Ph.D., Associate Professor in der Abteilung für Mikrobiologie

Survivor : Zell Ausgabe

Zelltod (Apoptose ) durch ein komplexes Netzwerk von Signalen , einschließlich Toxine , Hormone und Wachstumsfaktoren wie Neurotrophine , die ihre Wirkung durch Wechselwirkung mit speziell geformten Proteine ​​genannt Trk -Rezeptoren auf Zelloberflächengesteuert. Als sie in ihre Rezeptoren andocken , wie Schiffe in den Hafen kommen , ändert Neurotrophine die Form der Anklagebank , so dass Kettenreaktionen auf Nachrichten in der Zelle weiterzugeben. Die aktuelle Studie unterstützt die Theorie , dass Krebs B-Lymphozyten sezer Neurotrophine , die mit Trk -Rezeptoren auf ihrer Oberfläche zu interagieren. Die Ergebnisse bieten den ersten Beweis dafür, dass ein sich selbst regulierendes ( autokrine ) neurotrophic Mechanismus treibt abnormal Überleben und die Proliferation in den meisten aggressiven NHL -Zelllinien.

Zwischen den Signalwegen ausgelöst, wenn ein Neurotrophin bindet an seinen Trk -Rezeptor ist , daß für den Kernfaktorkappa B ( NFkappaB ) Protein-Komplexes , die sich auf Gene, die mit dem Zelltyp variieren dreht . In Krebs B-Zellen, NFkappaB Signalisierungscodes für den Bau von Interleukin-6 , ein Signal-Molekül in früheren Studien festgestellt , um die Lebensdauer der B-Zellen zu verlängern.

Die intuitive nächste Schritt wäre, um NFkappaB Signalisierung zu blockieren , und mehr als 900 Verbindungen wurde gefunden, dass dies zu tun. Keines wurde in der Klinik durchgesetzt , da jedoch dieser Signalweg ist wesentlich für die Funktion von gesunden menschlichen Zellen, sowie Tumor Wachstum. Ein erfolgreiches Medikament müsste Teil des NFkappaB Weg zu blockieren , aber lassen Sie andere Aspekte intakt. Ein derzeit NFkappaB blocker, Velcade , hat einige Erfolge , wie Chemotherapie erzielt , weil seine Interferenz mit dem Weg ist indirekt und mild.

Die Aufregung um die Studienmedikation , K252a , kommt von seinem Beweis, dass ihre Auswirkungen auf NFkappaB Signalisierung auch zielgenaue , mild und leicht umgekehrt . In Zellkulturstudien , schlage Maggirwar die Ergebnisse , dass K252a verursacht ein Teil des komplexen NFkappaB , ein Protein namens RelA , innerhalb von Strukturen, so genannte Cluster Kernkörperchen . Dort angekommen, können RelA nicht mehr mit den Gen -enthaltenden Chromosomen zusammenwirken , dass sie sonst Einfluss (zB der für Interleukin 6 ) .

Die Schönheit der Studienmedikation vorgeschlagene " RelA Umverteilung " Mechanismus wäre, dass es ermöglicht anderen Teilen der NFkappaB komplex, wie RelA relativ CREL , um Signalisierungs fortsetzen. RelA und CreL arbeiten austauschbar in vielen Wege , sondern nur RelA treibt die Expression des Gens , das für IL-6 , die Förderung der B-Zell- Langlebigkeit. In Experimenten , die Exposition gegen K252a fünfmal verursacht so viele aktivierten B-Zellen , die sehr ähnlich Krebs B-Zellen, um den Zelltod als normal zu unterziehen , ruhende B-Zellen . Darüber hinaus offenbart Experimente , dass K252a hält Lymphom -ähnliche Zellen aus der Division und Multiplikation .

Um ihre Ergebnisse zu anderen Krebsarten zu verlängern, das Team dann analysiert Ausdruck Trk und Neurotrophine in Zelllinien abgeleitet Brustkrebs , Burkitt -Lymphom und multiplem Myelom Sowie die Wirkung von K252a auf ihnen. Sie fanden die gleichen autokrine neutrophin Signalkaskade , an diesen anderen Krebszellen , die erneut angeregt abnormal Überleben existieren und die K252a begegnet.

Im nächsten Schritt wird das Team die Wirkung von K252a in lebenden Mäusen mit NHL in Partnerschaft mit Onkologen in der James P. Wilmot Cancer Center an der Medical Center , der im September 2008 gewann ein SPORE Zuschuss von der National Cancer Institute , um Unterstützung zu testen der Ausbau der Lymphomforschung und klinischen Studien.

Zusammen mit Maggirwar wurde die Studie von Lynn Sniderhan , Ph.D., Tatiana Garcia- Bates , Ph.D., Michael Burgart und Richard Phipps , Ph.D. , in der Abteilung für Mikrobiologie

" Die aktuellen Ergebnisse der Studie liefern starke Beweise für die Existenz der Teufelskreis in Non-Hodgkin -Lymphom , eine Schleife in dem B-Zellen sezernieren halten zu viele neutrophins , die mit zu vielen Trk -Rezeptoren auf ihrer Oberfläche , die abnormal Überleben dieser Zellen fahren zu interagieren , " Maggirwar sagte . "Wir glauben, dass die Studienmedikation brach diese tödliche Schleife in Lymphomzellen . "

Quelle:
Greg Williams
University of Rochester Medical Center