Entwicklung neuer Universalplattform für Krebs Immuntherapie

Forscher von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania berichtet in diesem Monat in Krebsforschungein universelles Konzept für personalisierte Krebstherapie auf Basis von T-Zellen. Es ist das erste Mal, wenn ein System zur Herstellung eines anpassungsfähigen , angeregte T - Zelle, um greifen spezifischen Tumor Typen vorgeschlagen worden , je nachdem, welche abnormale Proteine ​​, Antigene genannt , sind von den einzelnen Patienten Tumorzellen exprimiert .

Im Moment wird das System in Versuchen mit gesunden Spender -T-Zellen und Tiermodellen für menschliche Krebs raffiniert, mit dem Ziel, die persönliche Zellen in Patienten in der Zukunft vorstellen , erklärt Senior-Autor Daniel J. Powell Jr. , Ph.D. ein Forschungs-Assistent Professor für Pathologie und Labormedizin mit Penns Ovarian Cancer Research Center.

Tumorantigene sind mögliche Ziele einer Immunantwort , und das Identifizieren , welche Antigene von Tumorzellen eines Patienten auszudrücken wäre hilfreich bei der Gestaltung der Krebstherapie für das Individuum sein . Jede mutierte Protein in einer Tumorzelle hergestellt als ein Tumorantigen handeln . Viele Tumorzellen -Oberflächenproteine ​​, die fälschlicherweise für den Zelltyp exprimiert werden , oder sind nur in der Regel während der embryonalen Entwicklung vorhanden . Noch andere Tumorzellen zeigen Zelloberflächenproteine ​​, die selten oder gar nicht auf den Oberflächen von gesunden Zellen sind und zum Aktivieren molekularen Wege , die unkontrollierte Vermehrung von Zellen verursachen verantwortlich. In den meisten Krebsarten, nicht alle Patienten -Tumorzellen , die den gleichen Antigen exprimieren , und manchmal von Tumorzellen aus einem Patienten können verschiedene Antigene zu exprimieren . Aufgrund dieser Komplexität ist es wichtig, richtig zu wählen, welches Antigen mit Krebstherapie zielen.

T-Zellen entwickelt, um eine gentechnisch Antigen exprimieren , genannt chimären Antigenrezeptoren (CAR) , bieten eine attraktive Strategie für die Zielantigene und Behandlung von Krebs, sagt Powell. Autos sind entworfen Rezeptoren, Transplantat beispielsweise der Abschnitt aus einem Tumor- spezifischen Antikörpers auf einer Immunzelle . Auf diese Weise können die Patienten T-Zellen an Tumorantigene erkennen und töten ihre Tumorzellen.

Zur Therapie kann eine große Anzahl von tumorspezifischen , Krebs-Bekämpfung CAR T-Zellen in einem spezialisierten Labor mit patienteneigenen T-Zellen , die dann wieder in sie hineingegossen erzeugt werden. Dieser Ansatz hat vielversprechende Ergebnisse bei Patienten, deren Tumoren alle drücken die gleiche Antigen gezeigt .

Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse haben zur Zeit hergestellte Autos eine feste Antigenspezifität , was bedeutet, nur eine Art von Tumor-Antigen kann zu einem Zeitpunkt ausgerichtet werden . Tumorzellen, die nicht über das ausgewählte Antigen kann dann entziehen Erkennung durch Immunzellen und zu replizieren , zu begrenzen , was es sonst war eine wirksame Therapie , wenn mehrere Tumorantigene gezielt worden war. Aus diesem Grund suchte das Team um eine allgemeinere Rezeptor- Framework, das in der Lage, T-Zellen in der Lage, gezielt große Platten von bekannten Tumorantigene zu produzieren ist zu machen.

Zu diesem Zweck entwickelte das Team eine neue Plattform von der aus sie schließlich zielen auf eine Vielzahl von Tumorantigenen, entweder gleichzeitig oder nacheinander . Bisher haben sie T-Zellen gegen Antigene, die Mesothelin auf verschiedenen Tumorzelltypen vorhanden konstruiert ; EpCAM , auf Epithelzellen Krebsarten vorhanden ; alpha Folsäure, präsentieren auf Eierstockkrebs Zellen; und , in jüngerer Zeit , CD19 on Lymphom Zellen .

Die universelle Immun Rezeptor erkennt Moleküle gegen Tumorantigene auf der Oberfläche von Tumorzellen gebunden . Wenn dies geschieht , werden die T -Zellen produzieren Entzündungsantwort -Proteine ​​genannt Zytokine und porenbildende Proteine ​​. Diese Proteine ​​bewirken die Freisetzung von Enzymen durch diese Poren in Tumorzellen und damit zu töten .

Die bei der Cancer Research Papier beschriebenen neuen angeregte T -Zellen erkennen und binden ausschließlich , um Krebszellen mit Biotin- markierte Moleküle , wie Antikörper vorgerichtet . Biotin ist ein B-Komplex Vitamin erforderlich für das Zellwachstum , die durch ein Molekül Avidin bezeichnet, die in dem universellen Immunrezeptorenthaltene gebunden sein können. Da fast jedes Molekül, kann Biotin markiert werden , ist die Anzahl der Antigene, die durch T- Zellen, die das biotinbindende Immunrezeptor gerichtet sind, werden nahezu unendlich. Die Vielseitigkeit dieses Biotin-bindenden Rezeptor ergab erlaubt das gezielte Kombination verschiedener Antigene in einem Zug und sogar nacheinander stellt Powell.

Die Ergebnisse zeigen, dass ein universelles T-Zellen signifikant erweitern herkömmliche CAR Ansätze , so dass das Team T-Zellen der unbegrenzten Antigenspezifität zu erzeugen. Dieser Prozess ist darauf ausgerichtet , um T-Zell- Therapie mehr Patienten zugänglich und um die Wirksamkeit der T- Zellen-basierten Immuntherapien für Krebs zu verbessern.

Erstautor Postdoktorand Katarzyna Urbanska , Ph.D. weiterhin Optimierung des Universal Rezeptor Ansatz sucht verschiedene Weisen , um die Wechselwirkung von T-Zellen mit Tumorzellen , und , wie man besser leiten die T Zellen und die Biotin - markierten Moleküle an Tumorzellen im Körper zu verbessern .

In Zukunft Powell und Kollegen sagen eine sehr personalisierte Plattform für die Krebstherapie , die bei Patienten Tumoren sind bekannt für ihre Expression spezifischer Antigene an der Abteilung Pathologie und neue Zentrum Laboratoriumsmedizin für Personalized Diagnostics analysiert beginnt . Wenn die Antigene eines Patienten Tumorzellen exprimiert werden, bestimmt werden, werden ihre T-Zellen verändert werden, um die universelle Immunrezeptor , der Rückseite , um sie in Verbindung mit Biotin- markierten Moleküle gegeben werden , um die Patiententumorantigenefür eine individualisierte Tumor befestigen auszudrücken Angriff .