Kombinationstherapie bei Mäusen zeigt Versprechen für schwerwiegende neurologische Erkrankung In Kids

Kleinkinder mit Batten-Krankheit , eine seltene, aber tödliche neurologische Erkrankung , erscheinen bei der Geburt gesund . Aber innerhalb weniger Jahre nimmt die Krankheit einen schweren Tribut , so dass die Kinder blind, stumm und gelähmt. Die meisten sterben nach 5 Jahren .

Es gibt keine wirksame Behandlung für die Krankheit , die auch ältere Kinder treffen kann . Und mehrere therapeutische Ansätze , in Maus-Modellen und bei kleinen Kindern ausgewertet , haben enttäuschende Ergebnisse erbracht.

Aber jetzt , die in Mäusen, die mit der infantilen Form der Batten-Krankheit , Wissenschaftler an der Washington University School of Medicine in St. Louis und Kings College London haben dramatische Verbesserungen in der Lebensdauer und motorischen Funktion durch die Behandlung der Tiere mit Gentherapie und Knochenmarktransplantationen entdeckt .

Die Ergebnisse sind überraschend , sagen die Forscher , da der Kombinationstherapie ist sehr viel effektiver als jede Behandlung alleine . Gentherapie war mäßig wirksam in den Mäusen und Knochenmarktransplantationen vorgesehen keinen Nutzen , aber zusammen die beiden Behandlungen erstellt eine markante Synergie.

Die Forschung wird in der Online berichtet, Annals of Neurology.

" Bis jetzt hat diese Krankheit war refraktär jeder Therapie, die auf sie geworfen worden ist ", sagt Senior-Autor Mark Sands , PhD, Professor der Medizin und der Genetik an der School of Medicine. "Die Ergebnisse sind die hoffnungsvollsten bisher , und sie eröffnen eine neue Weg der Forschung zu wirksamen Therapien , um diese verheerende Krankheit kämpfen zu finden. "

Die Kombinationstherapie nicht die Krankheit zu heilen , warnen die Wissenschaftler , aber Mäuse, die beide Behandlungen erhielten, signifikante , dauerhafte Vorteile.

Mäuse, die Gentherapie und eine Knochenmarktransplantation bekam lebte fast 18,5 Monate , mehr als das Doppelte der Lebensdauer von unbehandelten Mäusen mit der Krankheit. ( Healthy Labormäuse leben etwa 24 Monate. ) Und für einen bedeutenden Teil ihres Lebens , waren die motorischen Fähigkeiten bei Mäusen, die beide Therapien habe nicht von denen in normalen, gesunden Mäusen.

Während Knochenmarktransplantationen mit erheblichen Risiken , insbesondere bei Kindern , sagen die Forscher sie in der Lage, die Gentherapie mit einer anderen Behandlung, um die gleichen Ergebnisse zu erzielen kombinieren. Das gleiche Ansatz könnte möglicherweise verwendet werden, um andere Formen der Batten-Krankheit zu behandeln.

Batten-Krankheit ist eine erbliche genetische Störung, die weniger als fünf von 100.000 US-Kinder trifft , ist aber etwas häufiger in Nordeuropa. Es gibt verschiedene Formen der Krankheit , in verschiedenen Altersstufen diagnostiziert , und alle sind auf die Unfähigkeit der Zellen zu brechen und zu recyceln Proteine ​​zusammen.

Die infantile Form wird durch Mutationen im PPT1 Gen, das für ein Enzym benötigt, um diese Proteine ​​aus Zellen zu entfernen verursacht . Ohne eine funktionierende Kopie des Gens , bauen die Proteine ​​in Zellen , was zu Krampfanfällen, Hirnatrophie und Demenz . Die Krankheit schreitet am schnellsten , wenn es bei Säuglingen diagnostiziert. Im Alter von 2 , die meisten leben in einer nicht mehr reagiert , vegetativen Zustand .

In der neuen Studie , die Forscher getestet verschiedene Therapien in vier Gruppen von neugeborenen Mäusen mit infantiler Batten-Krankheit . Man erhielt nur Gentherapie ; ein weiterer erhielt nur Knochenmark-Transplantationen ; eine dritte wurde mit Gentherapie und Knochenmarktransplantationen behandelt ; und eine vierte Gruppe erhielt keine Behandlung . Als Vergleich wurde die Studie eingeschlossen gesunden Mäusen ohne Erkrankung.

Gentherapie , um die PPT1 Enzym ersetzt wurde direkt in das Gehirn eingebracht . Knochenmarktransplantationen, mit der Absicht , dass Donorzellen würde zum Gehirn wandern und liefern zusätzliche Enzym zu Regionen des Gehirns nicht durch Gentherapie erreicht angegeben.

Aber das ist nicht , was passiert ist , sagt Sands . Obwohl die Gentherapie geliefert relativ hohe PPT1 Enzym hat die Knochenmarkstransplantation nicht alle zusätzlichen Enzyms. Vielmehr er und seine Kollegen festgestellt, dass Mäuse, die beide Therapien erlebte eine dramatische Reduktion der Gehirn Entzündung .

"Wir vermuten, dass die normalen Immunzellen aus dem Knochenmark-Transplantation Entzündung wesentlich zu reduzieren im Gehirn , weil wir einfach nicht viel von ihm in Mäusen , die beide Therapien bekam sehen ", sagt Sands . " Das hilft dem PPT1 Enzym , seine Arbeit innerhalb der Zellen zu tun. "

Die Ergebnisse der Studie zeigen keine Zunahme der Lebenserwartung für Mäuse, die Knochenmarktransplantation allein im Vergleich zu unbehandelten Mäusen Tiere in beiden Gruppen lebte ein Median von 8,9 Monaten. Mäuse, die nur Gentherapie haben lebten 13,5 Monate , während diejenigen , die die Kombinationstherapie erhielt 18,5 Monate gelebt .

Die Forscher festgestellt ähnliche Auswirkungen der Therapien , wenn sie die motorische Funktion ausgewertet. Von 6 Monate, sowohl unbehandelte Mäuse und solche, die nur eine Knochenmarktransplantation erfahren hatte eine deutliche Abnahme der motorischen Fähigkeiten erhalten . Mäuse, die Gentherapie allein bekam einen Rückgang der motorischen Funktion ab 10 Monaten, und in solche, die eine Kombinationstherapie erhalten, haben Motorik nicht anfangen, bis 13 Monate zurückgehen und tat dies langsamer als in den anderen Mäusen.

Mäuse , die die Kombinationstherapie erhielt hatten auch höhere Konzentrationen an aktivem PPT1 Enzym im Gehirn, eine dickere Hirnrinde und weniger akkumuliert Proteine ​​in Gehirnzellen , die alle Indikatoren, die die Behandlung wirkt .

Sands ist nun Wiederholung des Experiments und der Untersuchung andere Wege, um eine Entzündung im Gehirn, die die Risiken einer Knochenmarktransplantation nicht verbunden wäre zu reduzieren. Eine Möglichkeit , sagt er, beinhaltet entzündungshemmende Medikamente , die Auswirkungen im Gehirn haben .

"Wir können in der Lage , die gleichen Ergebnisse mit einem weniger invasiven anti-entzündliche Behandlung zu erzielen ", sagt Sands . "Wir freuen uns sehr, jetzt nach vorne zu bewegen . "

Die Forschung wird von der National Institutes of Health (NIH) , Ruth L. Kirschstein NRSA Fellowship , The Wellcome Trust , Batten Disease Family Association , der Batten Disease Unterstützung und Forschungsgemeinschaft und dem Bletsoe Familie unterstützt.

Macauley SL , Roberts MS , Wong AM, McSloy F, Reddy AS, JD Cooper und Sands MS . Synergisitc Wirkungen von ZNS -gerichtete Gentherapie und Knochenmarktransplantation im Mausmodell der infantile Neuronale Ceroid -Lipofuszinose . Annals of Neurology. Online ahead of print , 24. Februar 2012 .