Genom- Analysen Tumor und gesundem Gewebe von Patienten mit Mantelzell Lymphome dass nicht zu der Behandlung mit dem Krebsmedikament Ibrutinib ( Imbruvica ) reagieren oder reagieren zunächst aber dann nicht mehr reagieren und Fortschritt, bereitgestellt Erklärungen für diese beiden Arten von Arzneimittelresistenz und Wege vorgeschlagen, um sie in die Klinik zu überwinden , nach Daten in Cancer Entdeckung veröffentlicht , einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.
" Ibrutinib , ein Medikament, das ein Protein namens BTK zielt , zeigt beispiellose klinische Aktivität gegen Mantelzell-Lymphom ", sagte Selina Chen - Kiang , PhD, Professor für Pathologie und Labormedizin und Professor für Mikrobiologie und Immunologie am Weill Cornell Medical College , New York . "Doch das Medikament nicht für etwa 32 Prozent der Patienten zu arbeiten, und ihre Lymphomen sollen Primärwiderstand zu Ibrutinib . Wir sind auch lernen müssen , dass die meisten Patienten, deren Lymphome reagieren schließlich Ibrutinib zurückfallen , weil ihre Tumoren erwerben Resistenz gegen das Medikament .
"Das Wissen , das wir von Längs RNA und genomische Sequenzierung von Mantelzell- Lymphomen mit primären und erworbene Resistenz gewonnen zu dürfen Ibrutinib uns rationalen Wirkstoffkombinationen , die Resistenz in diesen beiden Einstellungen zu überwinden, zu identifizieren ", so Chen - Kiang . "Wir vor kurzem eine klinische Studie , um eine dieser Kombinationen , die selektive CDK4 / 6 -Inhibitor palbociclib testen und Ibrutinib [ NCT02159755 ] . "
"Leider nur eine Teilmenge von Mantelzell-Lymphom Patienten reagieren auf Ibrutinib und diejenigen, die schließlich reagieren Rückfall ", sagte Lewis C. Cantley , PhD , der den Sandra und Edward Meyer Cancer Center an Weill Cornell leitet . " In diesem Papier, führten die Autoren eine longitudinale Studie molekularen Ereignisse, die während der Behandlung mit Ibrutinib auftreten untersuchen und zu identifizieren , die eine Mutation in der Ziel Ibrutinib , BTK , das Resistenz gegenüber dem Arzneimittel . Sie entdeckten auch , dass hohe Konzentrationen von PI3K - AKT und CDK4 Signalisierung könnte angeborene Resistenz gegen Ibrutinib erklären und zeigte in ex - vivo- Studien, die eine Kombination eines CDK4 -Inhibitor und ein PI3K-Inhibitor könnte wirksam zur Behandlung von Patienten, die nicht reagieren , um Ibrutinib sein .
"Diese Studie legt nahe, nicht nur neue Ansätze für die Behandlung von Mantelzell-Lymphom , sondern hat auch Auswirkungen auf die Behandlung von anderen B -Zell-Lymphome , wie CLL , und eine vielfältige Gruppe von Non-Hodgkin- Lymphome ," fuhr Cantley , der auch Co- Redakteur in-Chief von Krebs Entdeckung . Cantley recused sich von der Peer-Review der Studie.
Chen - Kiang und Kollegen verwendeten Ganz Exoms und Voll Transkriptom Analyse von fünf Serienbiopsien von einem Patienten, der Mantelzell-Lymphom , die zunächst reagierte auf , bevor voran zu Gründe, warum Mantelzell- Lymphomen erwerben Widerstand gegen Ibrutinib identifizieren Ibrutinib hatte . Nach dem Vergleich dieser Daten mit den Ergebnissen aus der Analyse von gesundem Gewebe desselben Patienten , fanden die Forscher , dass eine Mutation in BTK , der C481S -Mutation , erschienen bei Rückfall . Die gleiche Mutation wurde bei Rückfall in einem zweiten Patienten, Mantelzell-Lymphom mit erworbener Resistenz gegen Ibrutinib jedoch nicht bei allen Patienten mit primären Resistenz gegen das Medikament musste nachgewiesen.
Weitere Analysen zeigten die Folgen der Rückfall - spezifischen BTK C481S -Mutation , einschließlich Aktivierung der PI3K und CDK4 Signalwege , die das Überleben der Zellen und die Proliferation zu fördern. Blockieren CDK4 mit den experimentellen Krebsmedikament palbociclib gemacht Ibrutinib fest Lymphom Zellen, die das BTK C481S -Mutation empfindlich auf Prüfpräparate , die PI3K hemmen. Darüber hinaus machte palbociclib Ibrutinib fest Lymphomzellen beherbergen normale BTK empfindlich sowohl Ibrutinib und Prüfpräparate , die PI3K hemmen.
"Wir sind sehr aufgeregt, um generierten Daten , die wir in der Lage, in einer Weise, die für die Patienten sinnvoll sein kann, zusammengesetzt haben", sagte Chen - Kiang . " Es ist auch spannend, weil CDK4 ist eine neue Art von Medikament Ziel , sie in den Zellzyklus , die ein zentraler Weg ist Krebs steuert Als solches ist es nicht für Mantelzell-Lymphom , aber für viele Krebsarten nur wichtig . . "