Key Schuldige In Lupus enthüllt durch Scripps Research Wissenschaftler

Die mehr als 1,5 Millionen Amerikaner mit systemischem Lupus erythematodes (oder Lupus) leiden unter einer Vielzahl von Symptomen , die Streulicht und nachlassen , oft auch schmerzhaften oder geschwollenen Gelenken, extreme Müdigkeit , Hautausschläge, Fieber Und Nierenerkrankungen . Forscher am Scripps Research Institute haben nun die wichtigsten Auslöser für die Entwicklung dieser Krankheit identifiziert.

Lupus ist eine von mehreren Autoimmunerkrankungen , bei denen das Immunsystem sich gegen Teile des Körpers , die sehr Zellen und Geweben ist zu verstehen, zu schützen, zu zerstören . In einer Studie, in der Early Edition der veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS ) in der Woche vom 29. Juni 2009 , Scripps Research Professor für Immunologie und Microbial Wissenschaft Dwight Kono und Kollegen zeigen, dass die drei Proteine ​​, die so genannte Toll-like Rezeptoren ( TLR ) , die für diese Selbstzerstörung eintreten werden . TLR kann somit wirksam Targets für die Entwicklung neuer Therapien für Lupus, wie auch andere Autoimmunerkrankungen.

Die zweischneidiges Schwert der Immunität

In Reaktion auf eine Infektion , produziert ein gesundes Immunsystem Antikörper - Proteine, die zu bekämpfen und zu zerstören eindringende Krankheitserreger wie Viren , Bakterien und andere Fremdstoffe . Aber bei Lupus etwas schief geht mit der Kette der Ereignisse, die zu der Antikörperproduktion . Infolgedessen produziert das Immunsystem " Autoantikörper " gegen einige körpereigene Moleküle, Zellen und Gewebe.

TLR sind Proteine ​​der Immunzellen, die normalerweise zur Stimulierung der anfänglichen Reaktion des Immunsystems auf fremde Pathogene. Der Mensch besitzt 10 verschiedene Arten von TLRs . Einige von ihnen sitzen auf der Oberfläche von Immunzellen und suchen Moleküle, die auf die Ummantelung aus Bakterien und Viren auf . Weitere TLR - TLR 3 , TLR7 , (TLR 8 beim Menschen , aber nicht Mäusen ) und TLR 9 - liegen innerhalb Immunzellen , in einem Raum wie das endolysosome , wo Bits von Fremdstoffen in der Regel am Ende bekannt.

Wenn Bakterien oder Viren in den Körper gelangen , werden einige von Immunzellen eingehüllt und in der endolysosome abgebaut. Innerhalb dieses Fach, kommen Wohnsitz TLRs über den bakteriellen und viralen Schutt. Virale DNA , virale RNA und bakterielle DNA - - Diese TLR spezifisch das genetische Material von Pathogenen detektieren und stimulieren Immunzellen , Antikörper gegen diese Moleküle herzustellen.

Aber die Produktion von Antikörpern gegen fremde DNA und RNA scheint besonders fehleranfällig zu sein . Die häufigsten Arten von Autoantikörpern in Lupus-Patienten gefunden werden, sind diejenigen , um die körpereigene genetische Material - der DNA und RNA , die in Kommandozentrale der Zelle oder Zellkern befindet. Dadurch Ärzte testen oft auf das Vorhandensein von " antinukleären " Antikörper gegen Lupus diagnostizieren.

"Das ist die Achillesferse ", sagt Kono . "Diese endolysosomalen TLRs sind für virale und bakterielle Immunität benötigt , aber sie die Möglichkeit der Selbst Reaktivität zu öffnen. "

Toll-like Rezeptoren und Lupus

Wissenschaftler wissen nicht genau, wie antinukleäre Antikörper zu entwickeln, aber seit einiger Zeit , dass TLRs beteiligt sein könnte vermutet. Mit dem Engineering -Mäuse , die entweder fehlen TLR 7 oder TLR9 , Wissenschaftler haben Beweise, dass diese TLRs kann eine Rolle bei der Erkrankung spielen versammelt.

" Frühere Studien hatten dringend empfohlen, dass endolysosomalen TLRs waren wichtig , aber wenn Sie ein zu beseitigen oder andere Ihnen eine große Wirkung nicht bekommen ", sagt Kono . " Also fragten wir :" Was passiert, wenn Sie alle endolysosomalen Nukleinsäure -Sensing TLRs auf einmal los? ' "

Um diese Frage zu beantworten , Kono und Kollegen nutzten Stämme von Mäusen anfällig für Lupus . Diese Mäuse entwickeln spontan viele der gleichen Symptome wie Menschen mit der Krankheit. Der nächste Schritt war, TLR 3 , TLR 7 und TLR 9 in dieser Lupus anfälligen Mäusen zu beseitigen.

Aber wie wollen Sie loswerden drei Proteine ​​auf einmal? Kono und Kollegen wusste, dass diese TLR müssen der endolysosome funktionieren transportiert werden. Sie wussten auch , dass ein bestimmtes Protein, genannt UNC - 93B , mit einem Gen namens Unc93b1 erzeugt , dient als wesentlicher "Taxi" Service. Der UNC - 93B -Protein bindet sich an TLR 3 , TLR 7 und TLR 9 und erleichtert deren Transport aus dem Fach in der Zelle, wo sie auf die endolysosome hergestellt sind .

Mit Genetiker " Handwerkszeug , Kono und Kollegen , entwickelt Lupus anfällige Mäuse mit einem inaktiven Unc93b1 Gens. Im Vergleich zu Lupus anfälligen Mäusen mit einem funktionierenden Unc93b1 Gen, dem Mäuse mit dem Unc93b1 Mutation erzeugt weniger antinukleären Antikörpern und hatte weniger und weniger schwere Symptome von Lupus .

Als weiterer Test , Kono und Kollegen behandelt , die die mutanten Mäusen mit einer Substanz, die stimuliert TLR 4 - wie TLR 4 Stimulation ist bekannt, die Produktion von Autoantikörpern fördern. Aber auch mit TLR 4 Stimulation fehlt die Mäuse funktioniert TLR 3 , TLR 7 und TLR 9 nicht entwickeln lupus .

" Es scheint, dass diese drei TLRs sind grundsätzlich für eine optimale Autoantikörperproduktion benötigt ", sagt Kono . "Dies ist eine wichtige Erkenntnis , die auf den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen aufbaut. "

Die Ergebnisse " deuten darauf hin, dass die drei endosomale TLRs oder UNC - 93B selbst, könnten gute Ziele für die Therapie ", sagt Kono , fügte hinzu, dass weitere Untersuchungen notwendig, bevor diese Erkenntnisse in Therapien für Patienten zu übersetzen. "Wir werden auf jeden Fall näher an das Verständnis der Ätiologie dieser Autoimmunerkrankung. "

Neben Kono , anderen Co- Autoren des Artikels " Endosomale TLR ist für Anti- Nukleinsäure und der Rheumafaktor -Autoantikörper bei Lupus erforderlich " sind M. Katarina Haraldsson , Brian R. Lawson, K. Michael Pollard, Yi Ting Koh Xin Du , Carrie N. Arnold, Roberto Baccala , Bruce Beutler und Argyrios N. Theofilopoulos des Scripps Research Institute , und Gregg J. Silverman von der University of California , San Diego .

Quelle:
Keith McKeown
Scripps Research Institute