Wissenschaftler finden ein Schlüsselelement des Lupus , was auf bessere Wirkstoff-Targets

Ein Team von Wissenschaftlern am Scripps Research Institute ( TSRI ) geführt hat spezifische zelluläre Ereignisse, die Schlüssel für Lupus, einer schwächenden Autoimmunkrankheit , die weltweit Millionen von Menschen leiden scheinen identifiziert. Die Ergebnisse legen nahe , dass die Blockade dieses Weges in lupus auslösenden Zellen könnte eine mächtige Waffe gegen die Krankheit sein.

In der neuen Studie , in einem Online Early Edition der beschriebenen Proceedings of the National Academy of Sciencesdie Woche vom 4. Februar 2013 fest, dass mit dem Fehlen einer bestimmten Art von Immunzellen , oder eines Schlüsselsignalmolekülinnerhalb der Zelle stark die Entwicklung der Autoimmunität in Mausmodellen von Lupus reduziert . Mäuse, die mit dieser Schutz Veränderungen zeigten wenig Beeinträchtigung ihrer normalen Immunfunktionen .

"Wir sind begeistert über das Potenzial eines solchen Inhibitors als eine neue Art der Behandlung für Lupus, wie auch andere Autoimmunerkrankungen ", sagte Argyrios N. Theofilopoulos , Vorsitzender TSRI der Abteilung für Immunologie und Microbial Wissenschaft und ein leitender Autor des neuen Studie.

Eine Verwechslung

Zwar gibt es Therapien für Lupus , auch bekannt als systemischer Lupus erythematodes (SLE) bekannt ist, keiner von ihnen fest zielt die zugrunde liegenden Ursachen . Die Bedingung scheint sowohl von genetischen und Umweltfaktoren ergeben , und ist mit komplexen Autoimmunprozesse . Ein wesentliches Merkmal ist die Aktivität der Antikörper - " Autoantikörper " - , die patienteneigenen Nukleinsäuren ( DNA, RNA) und andere zelluläre Proteine ​​angreifen. Lupus der Anzeichen und Symptome umfassen Hautausschläge , Gelenkschmerzen, Anämie und Nierenschäden . Unbehandelte Komplikationen wie Nierenversagen und Blutgerinnsel, kann tödlich sein. Ärzte in der Regel zu behandeln Lupus mit breit immunsuppressive Medikamente , die Patienten Risiken für einige Infektionen und Krebserkrankungen erhöhen.

Theofilopoulos und seinem Labor haben lange an der Spitze der Lupus Forschung. In den letzten Jahren haben sie und andere Forscher Beweise, die eine leistungsfähige Klasse von immunstimulierenden Chemikalien , wie Typ-I- Interferonen bekannt , sind für den Kreislauf von Lupus Autoimmunität gefunden.

Der Zyklus beginnt offensichtlich , wenn bestimmte Immunzellen selbst Proteine ​​und Nukleinsäuren irrtümlich zu detektieren als "fremd" und beginnen Abpumpen Typ I-Interferone . Diese mobilisiert andere Elemente des Immunsystems , einschließlich der Antikörperreaktion , und bald die Autoantikörper angreifenden Eigenmolekülein gesunden Zellen. Die Autoantikörper, die wiederum diese "fremden" Moleküle präsentieren Typ I Interferon -produzierenden Zellen , Öl ins Feuer Autoimmun .

Lab - Gericht Beweise hat vorgeschlagen, dass die wichtigsten Produzenten von Typ-I- Interferone bei Lupus sind ein relativ spärlich Klasse von Immunzellen wie plasmazytoiden dendritischen Zellen ( pDCs ) bekannt. In der neuen Studie , Theofilopoulos und seine Kollegen suchten mehr schlüssiger Beweis Rolle pDCs ' , mit Mausmodellen von Lupus .

In Search of Evidence

Die Experimente wurden nach Erstautor Roberto Baccala , Associate Professor in der TSRI Institut für Immunologie und Microbial Wissenschaft , die mit Theofilopoulos auf Lupus -Forschung in den letzten zwei Jahrzehnten gearbeitet hat, geführt. Um festzustellen, ob Lupus kann in der Abwesenheit von pDCs entwickeln , arbeiteten die Forscher mit TSRI Keiko Ozato , Experte für Immunzellgenetikan den National Institutes of Health . Ozato ein Stamm von Mäusen , der keine pDCs haben aufgrund des Fehlens von einem Schlüssel -Gen ( IRF8 ) für die Entwicklung dieser Zellen benötigt entwickelt.

Das Team klopfte dieses Gen in einem anderen Stamm von Mäusen , die normalerweise erliegt einem Lupus-ähnlichen Autoimmunerkrankungen mit dem Alter. Diese Mäuse wuchsen ohne pDCs , und als Ergebnis wurden im Wesentlichen von der Krankheit geschützt.

"Wenn wir einen Standard injiziert Induktor von Interferonen in diesen Mäusen , haben sie nicht nachweisbar Interferone zu produzieren ", sagte Baccala . "Und als wir sahen die Tiere für die übliche Entwicklung von Lupus, fanden wir, dass Autoantikörper waren praktisch nicht vorhanden , und alle anderen Lupus-ähnlichen Erscheinungen wurden drastisch reduziert. "

Anschließend suchten die Forscher zu markieren speziell, wie pDCs fördern Lupus Autoimmunität . Dazu verwendet sie eine andere Gen-Knockout- Maus , auf der Basis eines Maus-Stamm in der TSRI Labor von Bruce Beutler entwickelt , ein langjähriger Mitarbeiter, der seit bewegt hat , um der Direktor des Zentrums werden für Genetik von Host Defense an der University of Texas Southwestern Medical Center .

Beutler speziellen Mäusen fehlt ein Arbeits Gen für ein Protein, genannt SLC15A4 , und als Folge dieser Mutation , die pDCs dieser Mäuse entwickeln sich normal , aber weitgehend nicht zum Typ I-Interferone in Reaktion auf den üblichen Stimuli zu erzeugen. Solche Zellen produzieren normalerweise große Mengen von Interferonen nach Erkennen virale oder bakterielle Erbgut . Für diesen Nachweis , verwenden sie eine Klasse von internen Rezeptoren genannt TLRs ( Toll-like- Rezeptoren) . Beutler erhielt 2011 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Arbeiten über TLRs . Seine SLC15A4 - mutierten Mäusen spezifisch die Fähigkeit fehlt, auf Reize, die normalerweise von zwei dieser Rezeptoren , TLR7 und TLR9 nachgewiesen würden reagieren. Diese gleichen TLRs sind in lupus in Verbindung gebracht - sie anscheinend verwechseln Selbst Nukleinsäuren viraler Nukleinsäuren .

Arbeiten mit Beutler, wandte die TSRI Team der SLC15A4 Mutation zu einem Stamm von Lupus -Mäusen , um zu sehen , ob es sie von Autoimmunität zu schützen. Und so war es . " Die üblichen Lupus-ähnliches Zeichen deutlich zurückgegangen , und das Überleben verlängert wurde ", sagte Baccala .

Ein potenzielles Ziel

Baccala und Theofilopoulos nun SLC15A4 als mögliches Angriffsziel für eine lupus Droge - eine Droge, die im Prinzip Schübe von Autoimmunität , ohne Unterdrückung andere Teile des Immunsystems, so viel wie die aktuellen Therapien nicht verhindern würde. " Die SLC15A4 - mutierten Mäusen scheinen sonst fast normal immunologisch sein", sagte Baccala . "Die können häufigsten viralen Infektionen löschen , zum Beispiel. "

"Wir versuchen nun, pharmakologische Inhibitoren von Typ-I- Interferon-Produktion zu finden , insbesondere Inhibitoren von SLC15A4 ", sagte Theofilopoulos .

Emerging Hinweise darauf, dass TLR -basierte Erkennung von Selbst- Moleküle und Produktion von Interferonen tragen zu anderen Autoimmunerkrankungen , auch. So könnte Inhibitoren dieser spezifischen Immunsignalwegehaben Verwertung außerhalb der Behandlung von Lupus . "Wir denken , dass unsere Ergebnisse haben Auswirkungen auf rheumatoide Arthritis, Diabetes, neuroinflammatorische Erkrankungen und viele andere Krankheiten, bei denen TLRs scheinen eine Rolle zu spielen", sagte Theofilopoulos .