Crizotinib Überlegenheit Chemotherapie bei ALK - positive Lungenkrebs bestätigt ; Erste Crizotinib Widerstand In ROS1 - positive Lungentumor

Forschungsteams von Massachusetts General Hospital (MGH ) Cancer Center Forscher führten veröffentlichen zwei wichtige Studien bezüglich des zielgerichteten Krebsmedikamentencrizotinib zur Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs durch bestimmte Genmutationen angetrieben. Die ersten Berichte die endgültigen Ergebnisse einer weltweiten Phase -3-Studie zeigen, dass crizotinib ist besser als Standard- Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenen ALK - positive nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) . Die zweite Arbeit beschreibt den ersten Bericht der Widerstand gegen die Behandlung bei einem Patienten mit ROS1 - positive NSCLC crizotinib und zeigt den Mechanismus zugrunde , dass der Widerstand . Beide Papiere werden online in die veröffentlichten New England Journal of Medicinezeitgleich mit der American Society of Clinical Oncology Jahrestagung .

Ein Angehöriger einer Gruppe von Medikamenten, die zielt direkt auf genetische Mutationen spornen das unkontrollierte Wachstum von Krebs, hat crizotinib die Zulassung für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC durch Umlagerungen des ALK -Gen angetrieben und wird zur Behandlung von Tumoren durch die MET und ROS1 Genen angetrieben sucht . Während frühere Studien haben gezeigt, dass bei der Behandlung crizotinib ALK - positive Lungenkrebs, die Aktivität von Standard-Chemotherapie gegen diese Art war Tumor - Die erst vor kurzem beschrieben worden war - wurde nicht bekannt.

" Dies ist die erste randomisierte Studie , um crizotinib mit Standard- Chemotherapie bei fortgeschrittenem ALK - positive Lungenkrebs zu vergleichen ", sagt Alice Shaw, MD, PhD, der MGH Cancer Center, der erste Autor und leitender Prüfarzt der Studie. " Diese Studie unterstützt die vollständige FDA-Zulassung von crizotinib in den USA und hat sich auch der Zustimmung der crizotinib in vielen Ländern auf der ganzen Welt geführt. " Vorläufige Ergebnisse aus dieser Studie wurden erstmals im Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie Sitzung im September 2012 berichtet .

In die Studie wurden 347 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ALK - positive , die nach der Erstbehandlung fortgeschritten war . Die Teilnehmer wurden randomisiert entweder oral crizotinib zweimal pro Tag oder einer Standard-Chemotherapie mit intravenös Drogen Pemetrexed oder Docetaxel erhalten , einmal alle drei Wochen verabreicht. Die Patienten in der Chemotherapie-Gruppe , deren Tumoren voran durften überqueren auf crizotinib erhalten .

Im Vergleich zu einer Chemotherapie , crizotinib mehr als verdoppelt die durchschnittliche progressionsfreie Überleben , von 3 Monaten mit einer Chemotherapie auf 7,7 Monate. Die Rücklaufquote mit crizotinib war 65 Prozent , mehr als das Dreifache der Chemotherapie. Crizotinib stärker unterdrückt und verhindert das Wiederauftreten der Symptome und führte zu deutlich mehr Qualität - of-Life- Verbesserungen . Während die Gesamtüberlebensratenin beiden Gruppen waren sehr ähnlich , begann schließlich mehr als 60 Prozent von denen, in der Chemotherapie- Gruppe, die crizotinib , die die Autoren beachten , wahrscheinlich verwechselt die Überlebensanalyse .

"Diese Studie zeigt , dass Patienten mit fortgeschrittenem ALK - positive Lungenkrebs besser auf crizotinib und für längere Zeit ", sagt Shaw. " Ebenso wichtig ist, Patienten mit crizotinib behandelt berichten bessere Kontrolle der Symptome und Lebensqualität als die mit Chemotherapie behandelt. " Ein weiterer laufenden Phase -3-Studie vergleicht crizotinib zur Chemotherapie als First-Line Behandlung für neu diagnostizierten Patienten .

Das zweite Papier beschreibt eine NSCLC Patienten , die mit Chemotherapie behandelt wurden nach der ersten genetischen Studien fanden keine der Tumor-assoziierten Mutationen in dem Zeitpunkt bekannt . Wenn ihr Krebs weiter vorangeschritten , zusätzlichen molekularen Test identifizierte eine Umlagerung in ROS1 dass Shaw und ihre Kollegen war erst vor kurzem beschrieben und gezeigt konnte mit crizotinib behandelt werden. Zunächst reagierte Tumor des Patienten schnell , mit symptomatischer Verbesserung nach weniger als einer Woche von crizotinib Therapie. Aber nach drei Monaten die Symptome zurück und ihr Tumor wieder wächst, schließlich zum Tod des Patienten führen .

Während die Entwicklung einer Resistenz gegen zielgerichtete Krebstherapien üblich ist , ist dies der erste Bericht über crizotinib Widerstand in ROS1 - positive NSCLC . Detaillierte molekulare Analyse zeigte eine sekundäre Mutation im Anfangs ROS1 Umlagerung. Die Forscher dann bestimmt , wie genau crizotinib bindet an den ROS1 Protein und zeigten, dass die neue Mutation , die ähnlich wie eine, die Resistenz in ALK - positiven Tumoren vermittelt wird , stört die Bindung und verhindert das Medikament aus der Hemmung ROS1 getriebenen Tumorwachstum. Postmortem Proben fanden diese Resistenz-Mutation in jeder Seite, auf welche der Tumor ausgebreitet hatte .

" Feststellung, dass Mutationen an allen Standorten der Krankheit zeigt, dass es eine frühe und entscheidende Ereignis in der Entwicklung einer Resistenz war ", sagt Jeffrey Engelman , MD, PhD, der MGH Cancer Center, einer der leitenden Autoren der Studie . " Eine ähnliche und sehr widerstandsfähig Mutation tritt auch bei ALK - positiven Tumoren mit crizotinib behandelt , so dass die Suche nach Therapien, die diese besondere Art der Mutation überwinden kann sehr wichtig sein wird . "