Eine bioinformatische Ansatz zur Wiederverwendung von Medikamenten führte zu Identifizierung einer Klasse von Antidepressiva als mögliche neue Behandlung für das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC ) , laut einer Studie in der Krebs- Entdeckung, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.
Basierend auf den Daten , die unter Verwendung der Bioinformatik , zwei Medikamente, die von der US Food and Drug Administration (FDA ) , um Symptome der Behandlung genehmigt Depression wurden auf SCLC -Zellen und Tiermodellen getestet. Beide Antidepressiva wurde gefunden, SCLC Zelltod induzieren. Sie waren auch wirksam in Mäusen mit menschlichen SCLCs , die die resistente gewordenen Chemotherapie Medikament Cisplatin . Die getesteten Antidepressiva Imipramin, die die Aktivität bestimmter Hormone verursachen Stimmungsstörungen moduliert ; und Promethazin, ein Beruhigungsmittel , Antiemetika und Neuroleptika .
Bioinformatik ist eine Kombination aus Mathematik und Informatik verwendet werden, um zu sortieren , klassifizieren und analysieren großen Datenbanken von biologischen und biochemischen Informationen .
"Wir ein Bioinformatik -basierte Medikament Neupositionierung Ansatz zur beschleunigten Bewertung der FDA-zugelassenen Medikamente zur Behandlung von Krebs durchgeführt . Von dem Tag an haben wir dieses Projekt gestartet , es dauerte weniger als 20 Monate, um eine klinische Studie zu initiieren ", sagte Julien Sage , Associate Professor für Kinderheilkunde und Genetik an der Stanford University School of Medicine in Kalifornien. "Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie wir die " Big Data " und die reife Bereich der präklinischen Tiermodellen , um schnell eine neue Bestimmung gefunden für alte Wirkstoffe zu kombinieren.
" Anders als die meisten zielgerichtete Therapien , die oft spezifisch für ein einzelnes Molekül oder ein Weg sind , die Medikamente, die wir Ziel mehreren Rezeptoren an der Oberfläche des neuroendokrinen Krebszellen, die es schwierig für Krebszellen , um den Widerstand zu entwickeln machen kann identifiziert werden, " fügte er hinzu . "Wir sind in dem Verfahren zum Identifizieren der optimalen Behandlungsschema für Patienten mit SCLC und Modifizieren dieser Medikamente damit sie nicht in das Gehirn , um die Nebenwirkungen zu minimieren, zu verhindern. "
SCLC ist eine tödliche Subtyp von Lungenkrebs neuroendokrinen Ursprungs , und Patienten mit SCLC diagnostiziert haben eine schlechte Prognose . Derzeit gibt es keine zugelassene gezielte Therapie für diese Krankheit und keine neuen Medikamente haben in den letzten Jahrzehnten identifiziert.
Sage und Kollegen konzentrierten ihre Suche nach Medikamenten, die an die beiden oberen Signalwege identifiziert mit einem Bioinformatik- Ansatz : die neuroaktiven Liganden-Rezeptor -Interaktion und der Weg Kalzium Signalwegs . Von den sechs Antidepressiva engere Auswahl , Imipramin und Promethazin entstand als erfolgreichen Kandidaten für weitere Untersuchungen auf der Basis der Ergebnisse von Experimenten unter Verwendung von SCLC -Zellinien und Mäusen , die humane SCLC Tumoren.
Die Forscher erzeugten dann Mutantenmäusen mit Cisplatin-resistenten SCLC Tumoren und gefunden, dass das Wachstum von chemotherapieresistenten Tumoren wurden von Imipramin gehemmt , was darauf hindeutet , dass die identifizierten Antidepressiva wirksam bei Patienten, die Resistenz gegenüber einer Standard-Chemotherapie entwickelt wird, gegen SCLCs .
Sie führten weitere Experimente und fanden diese beiden Medikamente auf SCLCs beaufschlagt primär durch Zelltod Mechanismen innerhalb der Krebszellen. Sie stellte außerdem fest , dass SCLC -Zellen exprimieren bestimmte Rezeptoren genannt GPCRs und Imipramin und Promethazin verursacht Zelltod durch die Gewinnung dieser Rezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalmechanismen .
Weil Imipramin war auch wirksam in einem Tiermodell der neuroendokriner Tumoren , wollen die Forscher ihre Beobachtungen mit SCLC kann auf eine Anzahl von anderen neuroendokrinen Tumoren ausgedehnt werden.
Auf der Grundlage ihrer präklinischen Ergebnisse haben die Forscher eine Phase 2a-Studie initiiert, um Desipramin, ein Medikament, ähnlich wie Imipramin zu testen, in SCLC und anderen hochwertigen neuroendokrinen Tumoren .