ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARIA ) hat angekündigt, aktualisierte klinische Ergebnisse auf seiner experimentellen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI ) , AP26113 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht- kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aus einer laufenden Phase- 1/2 -Studie. Diese Studienergebnisse zeigen, robuste Anti-Tumor- Aktivität von AP26113 bei Patienten mit TKI - naiv und crizotinib fest anaplastischen Lymphom Kinase- positive (ALK ) NSCLC , einschließlich bei Patienten mit Hirnmetastasen nach crizotinib Behandlung. Crizotinib ist die derzeit verfügbaren ersten Generation ALK -Inhibitor.
Die aktualisierten Phase 1/2 Ergebnisse wurden auf der Europäischen Krebskongress in Amsterdam vorgestellt.
Phase 1/2 Studie Design
Die Patienten in der Phase-1- Teil der Studie aufgenommen hatte fortgeschrittenen soliden Tumoren , die verfügbaren Therapien feuerfesten waren oder keine Standard- oder kurative Behandlung zur Verfügung. Die Ziele der Phase 1 Teil der Studie wurden die Sicherheit und Verträglichkeit von AP26113 , Pharmakokinetik und vorläufige Antitumoraktivität zu charakterisieren und die empfohlene Dosis für eine weitere Studie von AP26113 bestimmen. Die Studie verwendet eine Open-Label-, Dosis - Eskalation Design. Antitumor-Aktivität wurde durch serielle CT-Scans mit RECIST-Kriterien bestimmt. In der Studie wurden die empfohlene Phase-2- Dosis von 180 mg einmal täglich oral verabreicht .
Die Phase-2- Teil der Studie begann im Juni 2013 und hat 26 Patienten in den Vereinigten Staaten und Europa teil. Dieser Teil der Studie besteht aus fünf Erweiterungs Kohorten : (1) ALK NSCLC nicht vorbehandelten , (2) ALK NSCLC beständig , (3) den epidermalen Wachstumsfaktor -Rezeptor- Mutanten ( EGFRm ) NSCLC resistent gegen ein vor EGFR TKI crizotinib mit dokumentierten T790M sekundäre Mutation , (4) Krebserkrankungen mit AP26113 Ziele (einschließlich ALK , ROS1 und EGFR nicht für eine Kohorte 3) und (5) ALK NSCLC entweder naiv oder resistent gegen crizotinib , mit aktiven Hirnmetastasen .
Einundneunzig Patienten wurden in die Studie mit sieben Dosierungen ( dh 30 , 60, 90 , 120, 180 , 240 und 300 mg pro Tag , oral verabreicht ) eingeschrieben worden sind . Fifty- vier Patienten, die derzeit noch in der Studie .
" Die aktualisierten Ergebnisse aus der laufenden Phase 1/2 Studie zeigen , dass AP26113 weiterhin Anti-Tumor- Aktivität bei Patienten mit TKI - naiv und crizotinib feste ALK - positive NSCLC zeigen ", so D. Ross Camidge , MD, Ph. D. Associate Professor für Medizin an der University of Colorado School of Medicine , der die Studie Moderatorin bei ESMO . " Wichtig ist, dass AP26113 aktiv in ALK - positive Gehirnmetastasen und zeigt Reaktionen der klinisch bedeutsame Dauer . "
Schlüsseldaten aus der Studie an ESMO präsentiert sind:
Sicherheit und Verträglichkeit
- Sicherheitsanalysen zeigen AP26113 um im Allgemeinen gut vertragen werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE ) , unabhängig von der Behandlung Beziehung einschließlich aller Grade , waren Übelkeit (38%) , Müdigkeit ( 34%), und Durchfall ( 32%).
- Die unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder höher waren selten . Behandlungsbedingten Ereignisse in zwei oder mehr Patienten auftraten waren Dyspnoe (4%) , Müdigkeit (3%) , Durchfall (2%) , Hypoxie (2%) und Pneumonie (2%) .
- In 3 von 26 Patienten, die 180 mg pro Tag von AP26113 in der Phase-2- Teil der Studie wurden früh einsetzende pulmonaler Symptome nach der ersten Dosis von AP26113 beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei niedrigeren Dosen beobachtet, die jedoch weniger häufig und nicht bei 90 mg pro Tag oder weniger beobachtet.
- Um die beobachteten seltenen frühen pulmonaler Symptome zu verringern, ist die empfohlene Phase-2- Dosis von 180 mg pro Tag jetzt durch Dosierung 1 Woche bei 90 mg pro Tag, für alle Patienten, die AP26113 voraus.
ALK Patienten
- Ziel Reaktionen wurden bei ALK NSCLC-Patienten mit der niedrigsten getesteten Dosis (60 mg) zu beobachten , und die Reaktionen wurden bei Patienten, die entweder naiv oder resistent gegen crizotinib wurden beobachtet.
- Von den 34 ALK NSCLC-Patienten das Ansprechen auswertbar , 22 (65%) zeigten ein objektives Ansprechen , darunter 21 partielle Remission (PR) und eine komplette Remission ( CR) . Von den drei TKI - naive Patienten mit NSCLC AP26113 behandelt , zeigten alle eine objektive Reaktion, einschließlich eines CR .
- Objektive Ansprechrate Dauer reichte von 8 Wochen bis 40 Wochen. Von den 15 ALK NSCLC Patienten, die Behandlung für mindestens 6 Monate, 12 (80%) bleiben in der Studie . Die " Wasserfalldiagramm " Analyse zeigte, Tumor Schrumpfung in fast allen ALK Patienten .
- Besonders hervorzuheben , acht von zehn (80%) ALK NSCLC-Patienten mit vorbestehenden Hirnmetastasen zeigten Anzeichen einer radiologischen Verbesserung in diesen Metastasen , und sieben dieser Patienten bleiben in der Studie , mit der Dauer des zentralen Nervensystems (ZNS) Nutzen hin von 8 bis 40 Wochen.
EGFR T790M Patienten
- Von den 18 Patienten, die eine Geschichte von einem sekundären T790M Mutation hatten , 12 waren das Ansprechen auswertbar . Drei T790M Patienten seit Juni , die die strengen Kriterien der Förderungswürdigkeit gescheitert man vor EGFR TKI erfüllt eingeschrieben waren , dokumentiert T790M sekundäre Mutation nach Fortschreiten der Krankheit auf jüngste EGFR TKI und Verwaltung von AP26113 innerhalb von 30 Tagen vor Anhalten des EGFR- TKI . Diese drei Patienten erhielten 240 mg pro Tag, und ein Patient war das Ansprechen auswertbar .
- Von den 12 auswertbaren Patienten mit einer Geschichte von einer sekundären Mutation T790M , haben keine objektiven Antworten bisher beobachtet worden ; 5 (42%) zeigten eine stabile Erkrankung .
- " Diese aktualisierten Daten untermauern unsere Überzeugung, dass AP26113 hat das Potenzial, eine überzeugende neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit ALK - positive Lungenkrebs sein", erklärte Frank G. Haluska , MD, Ph.D., Senior Vice President der klinischen Forschung und Entwicklung und Chief Medical Officer bei ARIAD . " Wir freuen uns auf die Aufnahme von Patienten in die Zulassungsstudie mit AP26113 in ALK - positive NSCLC-Patienten , die resistent gegen crizotinib sind in Kürze beginnen. "