Krebszellen erzeugen Energie anders als normale Zellen , eine Eigenschaft, die sie zu überleben und zu metastasieren können. Ein Hauptziel auf dem Gebiet der Krebs -Metabolismus ist die Möglichkeiten, diese Überlebensvorteil zu überwinden.
Jetzt ein Forscherteam von den Forschern in der Krebs-Mitte in Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC ) geführt hat festgestellt, dass zur Förderung der für den letzten Schritt des Glukosestoffwechsels verantwortliche Enzym nicht nur angehalten Tumor Wachstum in nicht -kleinzelligem Lungenkrebs, sondern führt tatsächlich zur Regression von etablierten Tumoren .
Wichtig ist, dass die neuen Erkenntnisse , die online 10. April in der Fachzeitschrift Cell Metabolism erscheinen , zeigen auch, dass Krebszelleninitiieren - Tumorzellen, die Stammzell- ähnlichen Eigenschaften , die zu neuen Tumoren geben können, besitzen - anfällig für LDH -A -Hemmung sind .
"Wir haben seit fast 100 Jahren , die eine erhöhte Laktatproduktion wird mit aggressiven Tumoren bekannt ", sagt Senior-Autor der Studie Pankaj Seth , PhD, ein Ermittler in der Abteilung für Interdisziplinäre Medizin und Biotechnologie an BIDMC und Assistant Professor für Medizin an der Harvard Medical School ( HMS) . "Also, unser Team hatte eine einfache Frage : . Wenn Sie die Produktion von Laktat, was passieren würde, zu verhindern waren Und wir fanden , dass nicht nur Tumoren aufhören zu wachsen, sie tatsächlich Rückschritte meisten spannend, wir haben gezeigt, dass die Hemmung der LDH -A Auswirkungen Krebszelleninitiieren , eine Bevölkerung von aggressiven Tumorzellen von den meisten derzeitigen Therapien ausgerichtet. "
Veränderte Energiestoffwechsel ist ein entscheidender biochemische Eigenschaft der Krebszellen , und wurde zum ersten Mal vor fast einem Jahrhundert von deutschen Wissenschaftler Otto Warburg in dem, was heute als bekannt wurde beobachtet " Warburg -Effekt . " Während normale Zellen in der Regel den größten Teil ihrer Energie aus Brennstoffen mit Sauerstoff zu produzieren , ist die Energieproduktion Krebs ist abhängig von Zucker oder Glukose, ein Verfahren, wie fermentative Glykolyse bekannt.
"Krebszellen auf anaerobe Vergärung für die Umwandlung von Glukose zu Laktat verlassen ", erklärt Seth. " Dieser Zustand fermentative Glykolyse wird durch den A Form der LDH -Enzym katalysiert. LDH -A wird in Krebszellen erhöht, und dies ermöglicht, Tumorzellen, die einen Großteil ihrer Glucose speichert zu Lactat Sauerstoffverfügbarkeitzu konvertieren , und zwar unabhängig . Dies verschiebt die Funktion der Glukosestoffwechselproduktevon einfachen Energieproduktion beschleunigt das Zellwachstum und Replikation. " Aus diesem Grund , erklärt er , LDH -A und die Möglichkeit der Hemmung seiner Aktivität als vielversprechende Ziel in Krebstherapien zur Prävention von Krebszellen vermehren konzentriert identifiziert.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC ) ist sehr Glykolyse , macht mehr als 85 Prozent aller Fälle von Lungenkrebs und ist die führende Todesursache bei Krebserkrankungen . Fermentative Glykolyse wird in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durch onkogene Mutationen in zwei kritische Proteine , K-RAS und EGFR gefördert . Die Forscher daher erstellt induzierbaren LDH -A Mausmodellen von nicht- kleinzelligem Lungenkrebs exprimieren onkogenen K- RAS und EGFR .
"Wir wollten einen etablierten Tumor so dass wir feststellen , wie viel LDH -A -Hemmung erforderlich war ", sagt Seth. Durch gentechnisch Anpassung LDH - A-Spiegel und den Vergleich der Ergebnisse mit denen eines niedermolekularer Inhibitor , zeigte das Team , dass, wenn LDH -A gesperrt wurde , nicht nur, dass die Tumoren aufhören zu wachsen, sie tatsächlich in der Größe zurückgebildet unter dem Aspekt sie vor LDH waren -A -Hemmung.
Als nächstes erhalten die Forscher ein kleines Molekül LDH -A -Inhibitor Droge und beobachteten ähnliche Wirkungen in Zellkulturexperimenten . Diese Ergebnisse zeigen weiter , dass die Blockierung fermentative Glykolyse beeinflusst Krebszelleninitiieren , die kleine Population von Tumorbildenden, sich selbst erneuernden Krebszellen mit aggressiven Krankheit und schlechten Prognose verbunden .
Um die Folgen für den Stoffwechsel von LDH -A -Hemmung zu untersuchen, in Zusammenarbeit mit Seth Zusammenarbeit korrespondierender Autor Teresa Fan, PhD, von der University of Kentucky. Sie führten eine metabolische Analyse, bei der Glucose -Atomen mit dem stabilen Isotop markierten Kohlenstoff wurden anschließend die Glucose durch Glykolyse in einer Vielzahl von Produkten umgesetzt. Diese Experimente wurden in kultivierten Lungenkrebszellen in der Maus -Modell und in dünne Scheiben von menschlichen Lungentumorgewebedurchgeführt.
" Letzteres ist eine moderne Version von Warburgs ursprünglichen Experiment ", erklärt Seth. " Zusammen zeigen diese Experimente zeigten, dass LDH -A -Hemmung wirkt auf den Stoffwechsel, wie erwartet, und liegt unter der Rückbildung von Tumoren , wenn nicht ausreichend Enzym , um das Wachstum und das Überleben zu unterstützen."
" Der Bereich der Krebsstoffwechselhat ein Wiederaufleben in den letzten Jahren ", ergänzt Studie Co-Autor Vikas P. Sukhatme , MD, PhD, BIDMC Chef Academic Officer und Victor J. Aresty Professor für Medizin an der HMS . "Die Ergebnisse wie diese, in gentechnisch veränderten Mausmodellen , die der Goldstandard , mit denen , um diese Daten zu beurteilen sind durchgeführt , hoffe Angebot , dass Medikamente gegen Stoffwechselwege eines Tages werden Sie Teil unseres Rüstzeug gegen diese schreckliche Krankheit . "