Mechanismus gefunden For Destruction Of Key allergieauslösende Komplexe

Forscher haben gelernt, wie eine von Menschen gemachte Molekül zerstört Komplexe , die allergische Reaktionen auslösen - eine Entdeckung, die zur Entwicklung von hochwirksamen, schnell wirkende Maßnahmen für eine Vielzahl von akuten allergischen Reaktionen führen können .

Die Studie, die im Internet veröffentlicht wurde Natur, Wurde von Wissenschaftlern an der Stanford University School of Medicine und der Universität Bern, Schweiz geführt.

Der neue Inhibitor entwaffnet IgE-Antikörper , zentrale Akteure in akuten Allergien, durch Abnehmen des Antikörpers von seinem Partner in der Kriminalität , ein Molekül namens FcR . ( Andere Mechanismen führen zu langsameren Entwicklung von allergischen Reaktionen. )

"Es wäre ein unglaublicher Intervention wäre, wenn Sie schnell IgE-Antikörper zu trennen inmitten einer akuten allergischen Reaktion sein", sagte Ted Jardetzky , PhD, Professor für Strukturbiologie und Senior Investigator für die Studie. Es stellt sich heraus , die den Inhibitor durch das Team eingesetzt tut genau dies.

Eine Vielzahl von Allergenen , die von Ambrosia-Pollen auf Bienengift gegen Erdnüsse können IgE-Antikörper auf den Weg , was zu allergischen Reaktionen innerhalb von Sekunden. Der neue Inhibitor zerstört den Komplex, IgE zu den Zellen für die Reaktion verantwortlich , genannt Mastzellen anbindet . Trennen Sie diese Verbindung würde der heilige Gral der IgE - Allergie gezielte Behandlung.

Das erste Mal, wenn ein potentielles Allergen in den Körper gelangt , reagieren manche Menschen , indem allergenspezifische IgE-Antikörper . Diese Antikörper bleiben, um lange nach dem ersten Allergen wird aus dem Körper ausgeschieden . Die meisten der Antikörper erhalten durch IgE - spezifische Rezeptoren genannt FcRs , die auf der Oberfläche von Mastzellen freiliegen verhaken . Die Mastzellen werden dann vorbereitet, um das nächste Mal, wenn eine Person trifft das Allergen reagiert.

Die Dissoziation des IgE - FcR -Interaktion ist ein gefragter Ziel der Allergiebehandlung für einen guten Grund : IgE - beschichtete Mastzellen sind Granaten von Histamin , und wieder die Begegnung mit dem Allergen ist gleichbedeutend mit dem Herausziehen des Clips. Wenn ein Allergen macht einen Gegenbesuch , bindet es an den vorinstallierten IgE auf der Mastzelloberflächeund löst die Freisetzung von Entzündungsmediatoren - einschließlich Histamin - , die die allergische Reaktion zu fördern. Als Allergiker sind uns bewusst, können diese unangenehme Reaktionen innerhalb weniger Sekunden auftreten. In einer schweren allergischen Reaktion , plötzliche anaphylaktischer Schock und Tod können die Folge sein .

Der Schlüssel zur aktiven Sperren der allergischen Reaktion liegt in der Trennung von IgE aus den FcRs auf der Oberfläche von Mastzellen . Aber die Trennung dieser gefährlichen Paare ist eine große Aufgabe , denn ihr Zusammenspiel ist extrem stabil - Sensibilisierung der Mastzellen über Wochen . Derzeit verfügbare Behandlung mit Omalizumab ( ein Anti -IgE-Antikörper unter dem Handelsnamen Xolair erhältlich) können neue Interaktionen zwischen IgE und FcR blockieren , aber es ist nicht darauf ausgelegt , um die Moleküle auseinander hebeln , wenn sie eine Verbindung auf der Oberfläche eines Mastes gebildet haben Zelle. So kann Xolair die allergische Reaktion zu dämpfen , aber wie auf der Produkt-Website heißt es: " Xolair ist kein Rettungsmedizin und sollte nicht verwendet werden, um plötzliche Asthmaanfälle zu behandeln. "

Während einfach blockieren IgE-Bindung ist hilfreich für einige Allergiker, wenn es um die schnelle Abschreckung einer akuten allergischen Reaktion kommt " , was man wirklich tun mag, ist es loswerden ", sagte Jardetzky . Zusammen mit Wissenschaftlern der Universität Bern, entdeckte sein Team , dass eine hergestellte Protein -Hemmer genannt DARPin E2-79 beraubt IgE vom Mast -Zell-Rezeptor . Mit dieser Inhibitor " eine Wechselwirkung , die normalerweise dauert Stunden oder Tage in Bezug auf seine Stabilität wird in einer Angelegenheit von Sekunden ausgezogen ", sagte Jardetzky .

DARPin E2-79 gehört zu einer Familie von technischen Inhibitoren , die Protein - Bindungsregionen ankryin wiederholt genannt . Während Jardetzky Gruppe wurde mit der Strukturbiologie und biophysikalischer Ansätze , um die Schwachstellen in der IgE - FcR Interaktion zu untersuchen , wurden die Wissenschaftler an der Universität Bern mit DARPins , die verheerenden Auswirkungen der IgE gedämpft basteln . Die Zusammenarbeit der beiden Gruppen resultierte in der Charakterisierung von DARPin E2-79 , einem Inhibitor , die über bloße Blockade geht aktiv Demontage der IgE - FcR Power-Paar .

Jardetzky Gruppe gelöst E2-79 'S Struktur und verwendet diese Informationen, um seine Wechselwirkung mit dem IgE - FcR Paar modellieren. Dann, mit empfindlichen biochemischen Techniken, die Schritt -für-Schritt -Bindung Wechselwirkungen zwischen Molekülen zu erkennen , waren die Teams in der Lage, herauszuarbeiten, den Mechanismus, der Inhibitor verwendet, um die IgE - FcR -Bindung zu brechen.

Die Forscher fanden heraus , dass E2-79 beschleunigt die Trennung der beiden Moleküle durch die Nutzung von einem schwachen Moment in der Beziehung zwischen IgE und FcR . IgE behält seine Wechselwirkungen mit FcR mit zwei Kontaktpunkten , und gelegentlich einen dieser Punkte Mitteilungen , während das andere des Paares zusammenhält. Normalerweise wird diese kurze Lockerheit ist nicht genug, um das Paar zu trennen, aber E2-79 in den kleinen Raum zwischen ihnen Schlag , effektiv Antrieb des Paares auseinander.

Während E2-79 ist das erste Molekül , diese IgE Strippen Merkmale aufweisen , hofft Jardetzky , dass diese Arbeit die Entdeckung kleiner Verbindungen, die noch effizienter arbeiten zu stimulieren. Drug -Entwickler in der Regel erwarten große Makromoleküle wie E2-79 weniger wirksam als niedermolekularen Inhibitoren und kaum in der Lage , um Komplexe zu stören zu sein, also die Tatsache, dass E2-79 funktionierte so gut, war eine Überraschung. Kleine Moleküle sind empfänglicher für die orale Verabreichung und sind leichter und billiger herzustellen ist als der große Makromoleküle . " Jetzt sind wir auf der Jagd nach einem kleinen Molekül, das diese Art von Aktivität haben könnte. Das wäre der Hit ", sagte Jardetzky .

Die Entdeckung von E2-79 Mechanismus von IgE -Hemmung könnte zu raschen Entdeckung von anderen Labors als auch führen . Nun, da die Wissenschaftler wissen, welchen Mechanismus zu suchen , so können sie dazu inspiriert, wieder durch Gefrier voller IgE -Hemmer , die vor Jahren identifiziert wurden, zu graben werden, sagte Jardetzky . In Anbetracht der Methoden in dieser Studie beschrieben werden, vielleicht einmal vernachlässigt Inhibitoren neues Versprechen in der Behandlung von allergischen Erkrankungen zeigen .