Eröffnet eine Büchse der Pandora ist ein guter Anfang auf der Jagd nach neuen Medikamenten , empfehlen Wissenschaftler aus Kinderkrankenhaus von Pittsburgh von UPMC und der University of Pittsburgh School of Medicine. In einer Studie, in der Public Library of Science One veröffentlicht , verwendet sie eine primitive Wurm Modell , um zu zeigen , dass ein Medikament in der Regel verwendet werden, um Bewegung in Behandlung Schizophrenie und Demenz hat das Potenzial zur Behandlung von α -1-Antitrypsin (AT) Mangel, einer Erbkrankheit , die schwere Lebernarbenbildungverursacht.
In der klassischen Form des AT -Mangel , die 1 in 3.000 Lebendgeburten betrifft , führt eine Genmutation , die Produktion eines abnormen Proteins , genannt ATZ , dass im Gegensatz zu ihren normalen Gegenstück dazu neigt, Verklumpung , erklärte David H. Perlmutter , MD, Arzt- in-Chief und wissenschaftlicher Leiter , Kinderkrankenhaus , und Distinguished Professor und Vira I. Heinz -Stiftungslehrstuhl , Department of Pediatrics , Pitt School of Medicine.
"Diese Proteinaggregate ansammeln in Leberzellen und schließlich zur Narbenbildung des Organs oder zu führen Tumor Bildung ", sagte Dr. Perlmutter . " Wenn wir ein Medikament, das verlangsamt oder stoppt diesen Prozess finden konnten , könnten wir in der Lage, die Notwendigkeit für eine Lebertransplantation bei diesen Patienten zu verhindern. "
Um dieses Medikament zu finden , arbeitete Dr. Perlmutter -Team mit Pitts Stephen Pak, Ph.D., Assistant Professor für Pädiatrie und Gary Silverman, MD, Ph.D., fünfundzwanzig Verein Professor für Pädiatrie , Zellbiologie und Physiologie , der entwickelt ein Modell der AT -Mangel in Caenorhabditis elegans oder C. elegans , ein harmloser mikroskopische Wurm oder Nematoden typischerweise im Boden gefunden . Frühere Experimente von Dr. durchgeführt. Pak und Silverman, in denen mehr als 2.000 Verbindungen wurden gescreent , zeigte, dass Fluphenazin , ein Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen als Stimmungsstabilisator genehmigt , könnte ATZ Ansammlung im Wurm zu reduzieren, so dass das Team studierte sie weiter .
Würmer, die ATZ früher sterben als die normale , die in der Regel eine Lebensdauer von weniger als 20 Tage zu produzieren. Diejenigen, die Fluphenazin ausgesetzt waren, hatten jedoch geringere Belastungen von ATZ und lebte mehr als einen Tag länger als unbehandelte Tiere . Die Lebensdauer der normalen Würmer war unverändert von Fluphenazin Exposition. Die Forscher auch mit Fluoreszenzmarkern intrazelluläre Strukturen genannt Autophagosomen , die klare abnormalen Proteinen in einem Prozess namens Autophagie helfen, aus der Zelle bezeichnet. Fluphenazine Exposition wurde mit einer größeren Präsenz von Autophagosomen assoziiert , was darauf hindeutet , dass eine verstärkte Autophagie führte zu reduzierten ATZ Akkumulation.
Follow-up- Experimente zeigten, dass Fluphenazin reduziert ATZ Akkumulation in verschiedenen Säugetierzelllinie- Modelle der AT -Mangel, sagte D. Silverman .
" Wir haben festgestellt , als wir gaben diese Droge für drei Wochen, um Mäuse, die mit der Krankheit , Autophagie aktiviert, wird die abnorme Protein Last vermindert , und Leber Narbenbildung wird umgekehrt. Es ist wirklich erstaunlich ", sagte er . "Und weil Fluphenazin wird bereits sicher für andere Bedingungen vorgeschrieben ist, sollte es leichter sein , um es in klinischen Studien für AT -Mangel zu bringen. "
Das Projekt zeigt auch die Kraft des Schneckenmodellschnell zu screenen Medikamenten-Kandidaten , stellte Dr. Perlmutter .
" Dies ist die erste umfassende Untersuchung von einem Medikament, das durch die C. elegans Screeningverfahren entdeckt wurde ", sagte er . "Es ist bemerkenswert , dass Sie eine völlig unvoreingenommen , High-Content- Bildschirm zu nehmen mit einem primitiven Organismus und am Ende Identifizierung einer Droge, die die Anhäufung von einer abnormen Proteins in Säugerzelllinien und eine lebendige Maus reduziert . Es ist Proof-of- Prinzip der diese Forschungspipeline . Darüber hinaus ist diese Droge sehr ähnlich pharmakologisch zu Carbamazepin, eine andere Stimmung Stabilisator , die wir festgestellt, dass die Autophagie zu verbessern und umzukehren Leberfibrose in der Maus-Modell der α1 - Antitrypsin-Mangel . "