Krebszellen werden umfangreichen genetischen Veränderungen , wie sie wachsen und sich durch den Körper . Einige dieser Mutationen , als " Treiber " Hilfe Sporn Zellen zu wachsen außer Kontrolle geraten bekannt , während andere ( "Passagiere" ) sind nur mit auf die Reise .
MIT Krebsbiologen der Koch Institut für Integrative Cancer Research und Genetiker vom Broad Institute haben nun die umfassendste Analyse auf den neuesten Stand dieser Veränderungen in so programmiert, dass Krebs zu entwickeln Mäusen durchgeführt . Das Team entdeckte Mutationen und andere genetische Störungen, die in bestimmten Stadien der Lungenkrebs Entwicklung ergeben ; die Forscher waren in der Lage zu erkennen Tumor Zellen, die du auf andere Organe ausgebreitet brach .
Die Ergebnisse, die in Cell , schlagen mögliche neue Ziele für Medikamente für diese aggressive Form von Krebs, kleinzelligem Lungenkrebs bekannt. Es gibt nun sehr wenige gezielte Medikamente für kleinzelligen Lungenkrebs , ein hoch letalen Form von Lungenkrebs, der mit Tabak Gebrauch verbunden ist und üblicherweise mit behandelten Chemotherapie Medikamente, die starke Nebenwirkungen haben.
"Im Moment kleinzelligem Lungenkrebs wirklich Rückstand in Bezug auf Therapien , die eine bestimmte Mutation oder genetische Veränderung in den Tumoren Ziel , weil wir nicht wissen viel über die Fahrer in dieser Krebsarten ", sagt David McFadden , ein Postdoc- am MIT Koch Institut für Integrative Cancer Research und einer der Hauptautoren der Zelle Papier.
Andere Blei Autoren des Papiers sind Koch-Institut Postdoc Thales Papagiannakopoulos und Broad Institute Forscher Amaro Taylor - Weiner, Chip Stewart, und Scott Carter. Ältere Autoren Tyler Jacks, die David H. Koch Professor für Biologie und Direktor des Koch-Institut , und Gad Getz , Direktor des KrebsgenomsComputeranalyse am Broad Institute und Leiter der Bioinformatik -Programm am Massachusetts General Hospital .
Tracking- Tumorprogression
Das Forscherteam untersuchte eine Stamm von Mäusen , die zwei wichtige Tumor-Suppressor- Gene , p53 und Rb fehlt . Diese Mäuse entwickeln kleinzelligem Lungenkrebs , aber die Wissenschaftler wissen nicht genau , wie der Krebs fortschreitet oder die anschließende genetische Veränderungen treiben Tumorwachstum.
In Studien der menschlichen kleinzelligem Lungenkrebs , war es schwierig , diese Treiber Mutationen zu identifizieren , weil starke Karzinogene im Zigarettenrauch zu produzieren viele Mutationen , von denen die meisten haben keinen Einfluss auf das Tumorwachstum . Im Mausmodell der Krankheit entstehen weniger Mutationen , weil die Mäuse nicht Zigarettenrauch ausgesetzt , wodurch es einfacher , die wichtigsten Faktoren zu identifizieren.
Mäusen, denen p53 und Rb, die beiden am häufigsten mutierte Tumorsuppressoren in menschlichen kleinzelligen Lungenkrebs, Lungenkrebs zu Tumoren, die das Fortschreiten der menschlichen kleinzelligen Lungenkrebs genau nachahmen . Diese Tumoren sind hochmetastatisch und üblicherweise den Lymphknoten in der Nähe der Lungen und Leber verteilen . Die Forscher isolierten DNA aus diesen Tumoren und die genetischen Änderungen, die aufgetreten einschließlich genetischer Mutationen , sowie Änderungen in der Anzahl von Kopien eines Gens oder Chromosomen analysiert.
Zunächst verglichen die Forscher genetische Veränderungen , die früher und später in der Entwicklung von Krebs erschien . Sie fanden heraus , dass schon früh , Tumoren viele zusätzliche Kopien eines Gens namens Mycl1 , einem bekannten Onkogen , die Zellen ignorieren Signale aufhören zu wachsen hilft ansammeln. Da Mycl1 wird so früh mutiert , wird es in fast allen Tumorzellen , so dass es ein gutes Medikament Ziel , meint McFadden . Es liegen noch keine Krebstherapien , die speziell auf Mycl1 , aber die Wissenschaftler arbeiten jetzt an Medikamenten, die eine eng verwandte Onkogen , MYC Ziel.
Später bei der Tumorprogression , die Maus- Krebszellen verlieren Gen namens Pten , die zuvor in etwa 20 Prozent der kleinzelligen Lungenkrebspatienten gefunden mutiert ist . In normalen Zellen reguliert Pten kritisch Signalweg genannte PI3K , die vielen Aspekten von Zellwachstum und Überleben beeinflusst . Wenn Pten verloren geht , wird der Signalweg überaktiv , so dass Tumorzellen sehr schnell wachsen.
Medikamente, die die PI3K Ziel befinden sich in den frühen Stadien der klinischen Prüfung an menschlichen Patienten .
Zurückverfolgen Metastasen
Die Forscher , die Genome von Zellen aus den ursprünglichen Lungentumoren und von Tumoren, die später in anderen Seiten erschien verglichen. Dadurch konnten sie die Tumorzellen Pfaden rekonstruieren und festzustellen, welche Lungentumoren waren die Quellen der Metastasen. Sie fanden heraus , dass , während mehrere Untergruppen von Zellen aus den Tumoren der Lunge könnte in die Lymphknoten zu bewegen , in der Regel nur eine einzige Untergruppe aus den Lymphknoten Leber verteilen .
"Unsere Daten wirklich in diesem Schwellen Idee hinzu , dass Metastasierung ist ziemlich kompliziert , und dass es verschiedene Bevölkerungsgruppen innerhalb eines Krebs bewegen an verschiedenen Standorten , die Behandlung erschweren können ", sagt McFadden .
Die Forscher hoffen nun , weitere genetische Analyse durchführen, um herauszufinden, welche Mutationen bestimmter Zellen eher zu metastasieren zu machen. Sie planen auch , um zu versuchen die Behandlung von kleinzelligem Lungentumoren mit Chemotherapeutika und unter Beachtung der genetischen Veränderungen, die Krebszellen resistent gegen Behandlung auftreten.