Wissenschaftler mit einem Supercomputer und einem riesigen Fundus an neu gesammelten Daten auf die stärksten körpereigenen " bewaffnet Tumor Suppressor " Gen haben die beste Karte noch , wie das Gen funktioniert eine Leistung, die neue Techniken zur Bekämpfung von Krebserkrankungen , die geschickt im Deaktivierung des Gens , um zu gedeihen sind führen könnten geschaffen .
Wissenschaftler von der University of Colorado Cancer Center und der University of Colorado in Boulder verwendet eine neue Technologie, um herauszuarbeiten, wie das p53-Gen - , die zum Erkennen von beschädigten DNA in Zellen und markiert sie für den Tod verantwortlich ist - ist eigentlich in der Lage, Tumoren durch die Bestimmung zu unterdrücken welche andere Gene p53 reguliert . Die Studie, veröffentlicht in der Fachzeitschrift eLife , beschreibt Dutzende von neuen Genen direkt von p53 reguliert.
Die Autoren der Studie sagen, dass weitere Forschung zu erkunden , welche dieser Gene für krebszerstörenden Wirkung p53 ist , erforderlich , wie Krebszellen zu umgehen diese p53 - aktivierten Gene , und wie können die Ärzte in der Lage, die Fähigkeit von Krebszellen ", um sicher von dieser genetischen Versuche bleiben moderat sind bei Unterdrückung .
Die erschöpfend studiert p53-Gen - , die Gegenstand von 50.000 Papieren über mehr als 30 Jahren Forschung hat - ist die am häufigsten inaktivierte Gen in Krebsarten. Wenn p53 wirkt , Zellen gestoppt oder umgebracht , bevor sie überleben können , wachsen , vermehren und Krebs verursachen .
Als solche müssen alle Krebsarten mit Anti- Tumor-Wirkung von p53 umzugehen. Im Allgemeinen gibt es zwei Möglichkeiten , die Krebszellen zu tun: durch direktes Mutieren p53 oder durch das Protein MDM2 , das p53 aus Funktionieren hält
Die aktuelle Studie untersucht zweite Strategie zu blockieren p53-Funktion durch das Protein MDM2 Krebszellen " . Forscher haben dem Schluss, dass die Behandlung eines Patienten mit einem MDM2 Inhibitor sollte es p53 seine Anti-Krebs- Aktivitäten neu zu starten.
" MDM2 -Inhibitoren, die in Phase-I- Studien am Menschen sind , effektiv p53 zu aktivieren , aber schaffen es nur etwa ein in -20- Tumore töten", sagte Joaquín Espinosa , ein Forscher an der CU Cancer Center, außerordentlicher Professor für Molekular-, Zell- und Entwicklungs Biologie an der CU- Boulder, und Co- Senior-Autor des Papiers . "Die Frage ist , warum. Was ist in diesen Krebszellen, die sie an p53 zu entgehen lassen los? "
Die Antwort ist in den sogenannten "downstream" Auswirkungen dieses Gen mit dem Namen , sagte Espinosa . Das Gen p53 nicht gegen Krebs allein handeln. Stattdessen ist es der Hauptschalter , der in Bewegung eine Kaskade von genetischen Ereignissen , die zur Zerstörung von Krebszellen führen setzt . Und bis jetzt war es unklar, welche anderen Gene wurden direkt von p53 aktiviert.
Die mangelhafte Kenntnisse der p53 -Effekten ist nicht aus Mangel an Forschungsinteresse . Forscher haben Tausende von Papieren Ziele p53 zu erkunden geschrieben und in der Tat sind viele genetische Ziele bisher bekannten . Die meisten dieser Studien bestimmen genetische Ziele durch Messung Ebenen der RNA .
Wenn ein Gen aktiviert wird , erzeugt es ein Protein . Sondern zwischen dem Gen und sein Proteinprodukt die meßbare Schritt der RNA - desto genspezifischen RNA , desto häufiger Informations Bauplan eines Gens auf Fertigungszentren der Zelle durchgeführt wird, und je mehr Protein wird schließlich hergestellt . Die Forscher messen RNA zu sehen, welche Gene werden nach oben oder unten von einem anderen Gen aktiviert .
" Aber das Problem ist , MessgesamtRNA-Spiegel ist wie die Suche in einem großen Eimer voll Wasser - sehen Sie das Wasser , aber Sie wissen nicht wirklich, wo es herkam Und stellen Sie Tropfwasser in diese Eimer . - Es dauert ein lange Zeit für diesen Tropfen , um eine messbare Veränderung des Gesamtwasserstandzu schaffen ", sagte Espinosa .
Außerdem ist es sehr schwierig, mit traditionellen Methoden zu sagen, ob erhöhte RNA ist eine direkte Wirkung eines Gens oder ob mehr RNA auf den heißen Stein ist ein Produkt von zwei oder drei Schritte entfernt Signalisierung. Das p53-Gen kann ein anderes Gen, das ein anderer aktiviert aktivieren, und auf der ganzen Linie , bis die nahe am Ende Resultat ist erhöhte RNA .
"Anstatt , um die direkte Zielgene von p53 zu messen, messen wir nicht das Wasser im Eimer , aber der Wasserhahn tropft hinein ", sagte Espinosa .
Die Technik wird als GRO- Seq oder globale Run -On -Sequenzierung , und neue RNA erstellt wird , nicht insgesamt RNA-Werte misst .
" Viele Teams auf der ganzen Welt wurden immer Krebszellen , indem sie mit MDM2 -Inhibitoren und warten stundenlang , um zu sehen, welche Gene zu aktivieren und dann nur ungenau . GRO- Seq können wir tun es in Minuten und die Entdeckungen sind massiv , " Espinosa genannten .
Das Verfahren erzeugt auch eine erstaunliche Anzahl von Daten . Das ist, weil sie zu zählen Zehntausende von RNA-Molekülen vor und nach der Aktivierung von p53 erfordert .
Also das Experiment erforderlich Gestaltung Algorithmen - Befehlssätze für die Lösung von Problemen - um durch die Daten zu sortieren und eine Bioinformatiker Fahren eines Supercomputers .
Espinosa Partnerschaft mit Bioinformatiker Robin Dowell in der CU- Boulder BioFrontiers Institute. Gemeinsam Co- Mentor einen Postdoktoranden, Mary Allen , die dazu in der Lage sowohl die molekularbiologische und rechnerische Aspekte der Arbeit war .
" Die Datenerhebung dauerte ein Jahr und die computergestützte Analyse dauerte ein Jahr und eine Hälfte ", sagte Dowell .
Die Ergebnisse dazu beigetragen, die Wissenschaftler ermitteln Dutzende von neuen Genen direkt von p53 reguliert wird, die sich auf zukünftige Strategien gegen Krebs führen kann.
Die Technik der GRO- Seq können auch weitere , weitreichende Anwendungen. Zum Beispiel kann die Dowell lab plant RNAs , deren Synthese durch eine dritte Kopie des Chromosoms 21 in Down-Syndrom- Individuen verändert finden.