Ironwood Und Wald Gegenwart Positive Linaclotide Ergebnisse aus zwei Phase- 3- Studien bei Patienten mit chronischer Obstipation

    Ironwood Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: IRWD ) und Forest Laboratories , Inc. (NYSE: FRX ) präsentierte Phase-3- Ergebnisse bei klinischen Studien die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Entwicklungskandidaten Linaclotide bei Patienten mit chronischer Verstopfung (CC) . Linaclotide eine Guanylatcyclase -Typ C (GC -C) Agonist in Phase 3 der klinischen Entwicklung für die Behandlung von Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C ) und CC . Die vorgestellten Daten zeigen, dass die statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo wurde für den primären Endpunkt der 12-Wochen- Komplett spontanen Stuhlgang ( VSBM ) Gesamt Responder für jede der beiden untersuchten Dosierungen in jedem Versuch erzielt . Die statistische Signifikanz wurde auch für alle sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo , die Maßnahmen von Blähungen, Bauchschmerzen , wöchentlich spontanen Darmentleerungen ( SBM ) und Wochen VSBM inbegriffen erreicht . Die Behandlung Reaktionen traten innerhalb einer Woche und wurden über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten . Weitere Analysen zeigen, dass bei Patienten, die von linaclotide zu Placebo während der vierwöchigen randomisierten Wartezeit umgestellt wurden , Verstopfung Symptome zu Behandlungsbeginn zurück , ohne Anhaltspunkte für eine Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert (dh Rebound Verstopfung) .

    Die Ergebnisse wurden heute auf der Digestive Disease Week ( DDW ) Konferenz in New Orleans vom 1. Mai bis 5. Mai präsentiert 2010 Top -line Ergebnisse aus diesen Studien wurden zuvor von Ironwood und Forest in einer Pressemitteilung am 2. November 2009 angekündigt .

    " So viele wie 34 Millionen Menschen in der USI- leiden an chronischer Verstopfung und viele Patienten mit den derzeit verfügbaren treatments.ii Ich bin von den Ergebnissen aus diesen Phase -3-Studien , die zeigen, dass linaclotide jedem der Verstopfung statistisch signifikant verbessert und gefördert vollständig erfüllt sind Bauchbeschwerden gemessen ", sagte Forscher Anthony Lembo , MD , Direktor, GI Motilität Center Diakonisse Beth Israel Medical Center in Boston. " Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass linaclotide kann eine attraktive Option für Millionen von Patienten, die an chronischer Verstopfung zu bieten."

    Phase 3 Linaclotide chronischer Obstipation Trials

    Insgesamt wurden 1.276 Patienten, die Rom II- Kriterien für CC geändert met wurden randomisiert oral einmal tägliche Dosierung von linaclotide (133 mcg oder 266 mcg ) oder Placebo für 12 Wochen in zwei ähnlich aufgebauten doppelblinden Phase-3- Studien ( Studien 01 und empfangen 303) . Studie 303 enthalten auch eine zusätzliche vierwöchigen placebokontrollierten randomisierten Wartezeit , die als Plakat an DDW am Dienstag , 4. Mai 2010 präsentiert wird das Durchschnittsalter der Patienten betrug 48 Jahre , 89 Prozent waren weiblich, und 76 Prozent waren Kaukasier .

    Bei beiden Studien wurde der primäre Endpunkt , VSBM Gesamt Responder wurde als Patient das Erreichen von drei oder mehr VSBM pro Woche und eine Erhöhung von mindestens einem VSBM pro Woche von der Grundlinie für mindestens neun der 12 Wochen in der Studie festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung vom Ausgangswert in wöchentlichem Abstand der VSBM und SBMs sowie Beurteilungen der Stuhlkonsistenz , Schweregrad der Anstrengung , Verstopfung Schwere Bauchschmerzen und Blähungen. Sicherheit und Verträglichkeit wurden ebenfalls bewertet .

    Nach 12 -wöchiger Behandlung statistisch signifikant linaclotide Patienten den primären Endpunkt in jeder Studie im Vergleich zu Placebo . In Versuch 01, 16,0 Prozent der Patienten, die 133 mcg linaclotide und 21,3 Prozent der Patienten, die 266 mcg linaclotide den primären Endpunkt im Vergleich zu 6,0 Prozent in der Placebo-Gruppe (p = 0,0012 und p <0,0001 , beziehungsweise). In Versuch 303 , 21,2 und 19,4 Prozent der Patienten waren linaclotide VSBM Gesamt Responder im Vergleich zu 3,3 Prozent in der Placebo-Gruppe ( p <0,0001 für jede Dosis ) . SBM Frequenz war ein wichtiger sekundärer Endpunkt . Die Patienten berichteten über eine Gesamtdurchschnitt von 1,9 SBMs pro Woche an der Grundlinie in Test 01 und 2,1 SBMs pro Woche an der Grundlinie in Test 303; diese Sätze auf 5,3 und 5,6 SBMs pro Woche im Durchschnitt über die 12-wöchige Behandlungsdauer bei Patienten, die 133 Mikrogramm und 266 Mikrogramm linaclotide jeweils in Test 01 im Vergleich zu 3,0 SBMs pro Woche bei Patienten, die Placebo erhielten ( p <0,0001 für jede Dosis ); und auf 5,2 und 5,1 SBMs pro Woche bei Patienten, die 133 Mikrogramm und 266 Mikrogramm linaclotide jeweils in Test 303 im Vergleich zu 3,2 SBMs pro Woche bei Patienten, die Placebo erhielten ( p <0,0001 für jede Dosis ) . Statistisch signifikante Verbesserungen in allen anderen sekundären Endpunkte wurden ebenfalls in beiden Phase bei Patienten mit linaclotide behandelt wurden 3 Studien (S. < 0,01 für alle).

    Insgesamt 538 der 642 Patienten, die linaclotide in einem der 12-wöchigen Phase-3- Studien erhielten ( Studie 303) nahmen an einem vierwöchigen randomisierten, doppelblinden Widerrufsfrist . Die linaclotide Patienten wurden erneut randomisiert, entweder auf der gleichen Dosis von linaclotide (133 mcg oder 266 mcg) weiter oder wechseln Sie zu Placebo; und die Placebo-Patienten wurden zugewiesen, um 266 mcg linaclotide täglich empfangen. Bei Patienten, die linaclotide während der Behandlungszeit , die re-randomisiert Placebo wurden erlebte eine Rückkehr ihrer Verstopfung Symptome zu den Ausgangswerten ohne Anzeichen von Erholung CC Symptome oder einer Zunahme der Nebenwirkungen (AEs ) . Placebo-Patienten während der Behandlungszeit , die linaclotide Behandlung eingeschaltet wurden, hatten Verbesserung der Darmsymptome , Bauchbeschwerden und globale Bewertungen; Patienten, die die Behandlung fortgeführt linaclotide zeigte nachhaltige Verbesserungen in dieser Symptome .

    Über den Behandlungszeiträume der beiden Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Durchfall . Flatulenz Und Bauchschmerzen . Das einzige, dosisabhängige AE war Durchfall ( 16,0 Prozent der Patienten, die 133 mcg linaclotide und 14,2 Prozent der Patienten, die 266 mcg linaclotide gegen 4,7 Prozent der Patienten, die Placebo ) . Durchfall war die häufigste AE , die zum Abbruch ( 4,4 ​​Prozent der Patienten, die 133 mcg linaclotide und 3,8 Prozent der Patienten, die 266 mcg linaclotide gegenüber 0,5 Prozent der Patienten , die Placebo erhielten ) . Über den Behandlungszeiträume der beiden Studien gab es sechs ( 1,4 Prozent ) und 11 ( 2,6 Prozent ) Patienten, die mit 133 und 266 mcg mcg linaclotide jeweils die im Vergleich zu neun (2,1 Prozent) der Patienten , die Placebo erhielten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE ) erfahren . Während der randomisierten Wartezeit von Test 303 , zwei Patienten , die Placebo erhielten sowohl erlebte SUEs .

    Glossar der Begriffe

    - Komplette spontanen Stuhlgang ( VSBM ) : Ein spontaner Stuhlgang , die vom Patienten selbst berichtet ein Gefühl der vollständigen Entleerung des Darms einhergeht. VSBM gilt als klinisch bedeutungsvollen Endpunkt als SBM , weil es die objektive, quantitative Symptom der Stuhlgang Frequenz, die durch Abführmittel , Einläufe oder Zäpfchen und die subjektive , qualitative Symptom Gefühl der vollständigen Entleerung des Stuhls vom bowels.iii ohne Unterstützung integriert

    - Spontane Stuhlgang (SBM) : Eine Stuhlgang , die in der Abwesenheit von Abführmittel, Einlauf oder Zäpfchen Nutzung innerhalb der letzten 24 Stunden auftritt.

    - Modifizierte Rom II chronischer Verstopfung Kriterien: Ein von der Rom Ausschuss entwickelte System chronische Verstopfung, sowie andere funktionelle Magen-Darm -Störungen ( FGIDs ) , die sich auf die klinischen Symptome , die nicht durch das Vorhandensein von strukturellen oder Gewebeanomalien erklären ist basiert zu klassifizieren .

    Über Linaclotide

    Linaclotide , ein Medikament , ein Agonist der Guanylatcyclase -Typ -C ( GC-C ) , einen Rezeptor auf den Epithelzellen des Darms gefunden. In präklinischen Modellen diese Aktivierung der GC-C führt zu einer Erhöhung der zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP ) , Anion -Sekretion, Flüssigkeitssekretion und Darmpassage. Darüber hinaus sind sowohl linaclotide und cGMP gezeigt antinozizeptiven Wirkungen bei verschiedenen präklinischen Modellen von viszeralem Schmerz. Linaclotide ist ein oral verabreichtes Peptid, das lokal im Darm ohne nachweisbare systemische Exposition bei therapeutischen Dosen wirkt und für eine einmal tägliche Verabreichung bestimmt . Linaclotide ist in Phase 3 der klinischen Entwicklung für die Behandlung von IBS -C und CC . In einer Phase-2b- Studie bei Patienten mit IBS-C , linaclotide statistisch signifikant reduziert Bauchschmerzen, Bauchschmerzen , Blähungen, und die Schwere der Anspannung und erhöhte kompletten spontanen Stuhlgang Frequenz , in der gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo . In zwei Phase-3- Studien bei Patienten mit CC , wurde die statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo für die primäre Endpunkt steigenden kompletten spontanen Stuhlgang - und alle sekundären Endpunkte , die Maßnahmen der Anstrengung Strenge , Härte Stuhl , Blähungen und Bauchschmerzen inbegriffen erreicht . In Phase 2 IBS-C und Phase-3- Studien CC , Durchfall war die häufigste Nebenwirkung und trat häufiger in Linaclotide behandelten Patienten als bei mit Placebo behandelten . Obwohl die meisten Veranstaltungen von Durchfall wurden als leicht bis mäßig ausgeprägt , Durchfall war die häufigste Ursache für den Abbruch . Daten der Phase-3- IBS-C -Studien werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2010 erwartet Eine ausgestellt Substanzschutz-Patent für linaclotide bietet Schutz für 2025. Im September 2007 Ironwood und Forest trat in eine 50/50 Zusammenarbeit zur gemeinsamen Entwicklung und Zusammenarbeit fördern linaclotide in den Vereinigten Staaten . Ironwood hat auslizenziert linaclotide Almirall für die europäische Entwicklung und Vermarktung , und Astellas Pharma für die Entwicklung und Vermarktung in Japan und anderen asiatischen Ländern .

    Über chronische Verstopfung (CC)

    So viele wie 34 Millionen Amerikaner leiden unter Symptomen, die mit CC verbunden und 8,5 Millionen Patienten die Behandlung gesucht. Patienten mit CC erleben oft hart und klumpig Stuhl, anstrengendes Pressen beim Stuhlgang , ein Gefühl der unvollständigen Entleerung , und weniger als drei Stuhlgänge pro Woche , sowie Beschwerden und Blähungen. Dieser Zustand die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt durch ihre Fähigkeit, zu arbeiten und sich an typischen Alltagsaktivitäten beeinträchtigen. Die Hälfte der Patienten nicht mit den derzeit verfügbaren Behandlungen zufrieden .

    Über Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C)

    IBS-C ist eine chronische funktionelle Magen-Darm- Erkrankung, die durch Bauchschmerzen , Unwohlsein und Blähungen mit veränderten Stuhlgewohnheiten , und nicht weniger als 11 Millionen Menschen in den USA verbunden leiden. Es liegen noch wenigen verfügbaren Therapien, um diese Störung zu behandeln und es gibt eine hohe Rate der Unzufriedenheit mit verfügbaren Therapien . Patienten, die an IBS-C physisch betroffen sein , psychologisch , sozial und wirtschaftlich .

    Über Digestive Disease Week ( DDW )

    DDW ist die größte internationale Zusammenkunft von Ärzten , Forschern und Wissenschaftlern in den Bereichen Gastroenterologie , Hepatologie, Endoskopie und gastrointestinalen Chirurgie . Gemeinsam von der amerikanischen Vereinigung für das Studium der Leberkrankheiten gefördert , die amerikanische Gesellschaft für Gastroenterologie (AGA) Institute, die American Society for Gastrointestinal Endoscopy und der Gesellschaft für Chirurgie des Verdauungstraktes , DDW erfolgt Mai 01-05 , 2010 um die Ernest N. Morial Convention Center in New Orleans. Die Sitzung präsentiert etwa 5000 Abstracts und Hunderte von Vorträgen über die neuesten Fortschritte in der GI-Forschung , Medizin und Technik . Für weitere Informationen, besuchen http://www.ddw.org .

    i . Stewart W " Epidemiologie von Verstopfung ( EPOC ) Studie in den Vereinigten Staaten : Verhältnis der klinischen Subtypen zu soziodemographischen Merkmalen " American Journal of Gastroenterology(1999) 94, 3530-3540 ; doi: 10.1111 / j.1572-0241.1999.01642.x .

    ii . Johanson , J. F. , Aliment Pharmacol Ther.2007; 25: 599-608 .

    iii . Johanson JF , " Pilotstudie über die Wirkung von Linaclotide bei Patienten mit chronischer Verstopfung " American Journal of Gastroenterology2009; 104: 125-132 .

    Quelle
    Ironwood Pharmaceuticals
    Forest Laboratories , Inc.