IBS-C und chronischen, idiopathischen Obstipation Behandlung LINZESS ( Linaclotide ) erhält FDA-Zulassung

Ironwood Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: IRWD ) und Forest Laboratories , Inc. (NYSE: FRX ) gab heute bekannt , dass LINZESS reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C) oder chronischer idiopathischer Obstipation (CIC) .

"Häufigkeit und Bothersomeness der Symptome , Health Care Suchverhalten und die Zufriedenheit mit der Therapie in IBS-C Patienten Meeting ROME II Kriterien : Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Studie"

IBS-C und CIC sind chronische funktionelle Magen-Darm- Erkrankungen, die nicht weniger als 13 Mio. Euro1 und 35 Millionen2 erwachsenen Amerikaner beeinflussen sind. Symptome, die mit IBS-C verbunden sind Bauchschmerzen und Verstopfung ; Symptome, die mit CIC verbunden sind Verstopfung (selten Stühle, harte Stühle und unvollständiger Entleerung ) . Es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für diese Bedingungen , insbesondere Optionen, die Bauchschmerzen mit IBS-C zu entlasten .

" Die Symptome von Patienten mit IBS-C und chronischer idiopathischer Verstopfung erfahren können erhebliche Auswirkungen auf die betroffenen Personen haben", sagte William D. Chey , MD, Professor für Gastroenterologie an der University of Michigan Health System . "Die Zulassung von LINZESS bietet Ärzten eine neue , evidenzbasierte , wirksame Behandlungsoption für die erwachsenen Patienten mit IBS-C und chronischer idiopathischer Verstopfung. "

Linaclotide der Wirkstoff in LINZESS ist ein First-in -class Guanylatcyclase -C ( GC -C) Agonisten und wirkt lokal im Darm mit minimaler systemischer Exposition. In nicht-klinischen Studien hat sich gezeigt, dass linaclotide Darm- Schmerzen zu lindern und zu beschleunigen, Magen-Darm- Transit . Linaclotide induzierte Darmschmerzreduktionist gedacht, um von einer Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat ( cGMP) , von dem gezeigt wurde , die Aktivität des schmerzempfindenden Nerven verringern führen.

In Placebo-kontrollierten Phase -III-Studien mit mehr als 2800 Erwachsene, LINZESS wurde gezeigt, Bauchschmerzen deutlich zu reduzieren in IBS-C -Patienten und Stuhlgang Frequenz in beiden IBS-C -Patienten und CIC -Patienten deutlich erhöhen. Verbesserungen wurden in der ersten Woche der Behandlung berichtet und in der gesamten Behandlungsperiode erhalten . Wenn eine Untergruppe von LINZESS behandelten Patienten in den Studien wurden mit Placebo schaltet berichteten sie ihre Symptome zu Vorbehandlungsstufeninnerhalb einer Woche wieder , während die mit Placebo behandelten Patienten geschaltet berichteten Symptom Verbesserungen LINZESS . LINZESS wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht. LINZESS wird bei Kindern und Jugendlichen bis zu 6 Jahre alt sind . Die Verwendung von LINZESS bei Kindern von 6 bis 17 Jahren sollten vermieden werden.

Ironwood und Forest erwarten LINZESS werden im vierten Quartal 2012 zur Verfügung.

"Die Entdeckung LINZESS von Ironwood Wissenschaftler und die Entwicklungsarbeit von Ironwood und unsere Partner Forest zusammen gemacht , wurde in einem neuen Arzneimittel mit dem Potenzial, das Leben von Millionen von hoch symptomatischen IBS-C und CIC -Patienten zu verbessern geführt ", sagte Peter Hecht , Chief Executive Officer von Ironwood . "Als Iron erste von der FDA zugelassene Medikament , stellt LINZESS bedeutende Fortschritte bei der Erreichung unserer Ziele der Bereitstellung von Arzneimitteln für die Patienten und Wert für die Aktionäre . "

Howard Solomon , Vorsitzender, Chief Executive Officer und President von Forest Laboratories , sagte: "Die Zulassung von LINZESS validiert Wald und Ironwood Engagement für die Hervorbringung eine wirksame Behandlung im Krankheitskategorien , die bisher begrenzte Behandlungsmöglichkeiten Wir freuen uns darauf, diese Behandlung zur Verfügung. für die Millionen von Erwachsenen mit IBS-C und CIC in den Vereinigten Staaten . Diese Leistung ist das Ergebnis unserer engen Zusammenarbeit mit Ironwood in den vergangenen fünf Jahren in der Entwicklung dieses aufregenden Produkt. "

Daten Highlights : Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LINZESS an IBS-C zu behandeln, wurden in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase -III-Studien , in denen LINZESS erfüllt alle vier primären Endpunkte und die Veränderungen der Bauchschmerzen und Verstopfung in jedem Versuch ausgewertet. Die Studien wurden 1605 Patienten im Alter von 18 bis 87 Jahre alt , von denen 807 wurden mit 290 mcg LINZESS behandelt. Die Daten aus diesen Studien wird zur Veröffentlichung in der Ausgabe Oktober 2012 von der geplanten American Journal of Gastroenterology .

Kombinierte Responder

In beiden Studien der Anteil der LINZESS behandelten Patienten, die kombiniert Responder waren statistisch signifikant höher als mit Placebo behandelten Patienten . Zwei Definitionen kombiniert Responder wurden verwendet . A 9 von 12 Wochen in Kombination Responder ist ein Patient, der zumindest eine 30% ige Reduktion vom Ausgangswert in Bauchschmerzen, mindestens drei VSBM , und eine Erhöhung von mindestens einem VSBM über dem Ausgangswert , die alle in der gleichen Woche für mindestens 9 gemeldet von 12 Wochen. A 6 von 12 Wochen Responder ist ein Patient, der zumindest eine 30% ige Reduktion vom Ausgangswert in Bauchschmerzen und einer Zunahme von mindestens einem VSBM über dem Ausgangswert , die alle in der gleichen Woche für mindestens 6 von 12 Wochen berichtet . Diese zweite Definition steht im Einklang mit der FDA Leitfadens für IBS und war eine der vier vorgegebenen primären Endpunkte in der Phase-III- LINZESS IBS-C -Studien .

In 9 von 12 Wochen 12% ( Studie 1) und 13% (Studie 2) der LINZESS behandelten Patienten wurden vereinigt Responder, gegenüber 5 % ( Studie 1) und 3% (Studie 2) der mit Placebo behandelten Patienten . Bei 6 von 12 Wochen , 34 % ( Studie 1) und 34 % ( Studie 2 ) des LINZESS behandelten Patienten wurden vereinigt Responder, gegenüber 21 % ( Studie 1) und 14 % ( Studie 2 ) der mit Placebo behandelten Patienten . Während einer zweiwöchigen Vorbehandlung Zeitraum berichteten diese Patienten eine mittlere Bauchschmerzen Ergebnis von mindestens 3 auf einem 0 -zu- 10 -Punkte-Skala und weniger als drei VSBM pro Woche.

Bauchschmerzen

LINZESS 290 mcg erwies sich Bauchschmerzen deutlich zu reduzieren ; Effekte wurden innerhalb der ersten Behandlungswoche und Verbesserungen wurden während der Behandlungsperiode beibehalten gesehen . In den beiden Studien , 34% ( Studie 1) und 39% ( Studie 2 ) der Patienten mit LINZESS behandelt wurden, mindestens 30% zu reduzieren Bauchschmerzen vom Ausgangswert für mindestens 9 von 12 Wochen im Vergleich zu 27% ( Studie 1) und 20% ( Studie 2 ) der mit Placebo behandelten Patienten . Für mindestens 6 von 12 Wochen ( ein sekundärer Endpunkt ), 50% ( Studie 1) und 49% (Studie 2) der LINZESS behandelten Patienten gegenüber 38 % ( Studie 1) und 35% (Studie 2) der mit Placebo behandelten Patienten mindestens eine 30% ige Reduktion Bauchschmerzen von der Grundlinie .

Verstopfung Symptome

LINZESS signifikant die Häufigkeit der vollständigen spontanen Darmbewegungen ( VSBMs ) , mit 20% ( Studie 1) und 18 % ( Studie 2 ) der Patienten mit LINZESS behandelt , die einen Anstieg von mindestens einem CSBM vom Ausgangswert für mindestens 9 von 12 Wochen im Vergleich zu 6% ( Studie 1) und 5% ( Studie 2 ) der mit Placebo behandelten Patienten . Für mindestens 6 von 12 Wochen ( sekundärer Endpunkt ) , 49% ( Studie 1) und 48% (Studie 2) der LINZESS behandelten Patienten gegenüber 30% ( Studie 1) und 23% (Studie 2) der mit Placebo behandelten Patienten trat mindestens drei VSBMs und eine Zunahme von mindestens einem CSBM vom Ausgangs . In jedem Versuch , das Medikament erreicht maximale Effektivität in der ersten Woche der Behandlung und Verbesserungen wurden während der Behandlungsperiode erhalten.

Daten Highlights : chronischen, idiopathischen Obstipation (CIC)

Die Wirksamkeit von LINZESS für die Verwaltung des CIC wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase -III-Studien , in denen LINZESS den primären Endpunkt in beiden Studien etabliert. Der primäre Endpunkt in diesen Studien untersucht Veränderungen in der Darmfunktion . Die Studien wurden 1275 Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahre alt , von denen 430 erhalten LINZESS 145 mcg und 422 erhalten LINZESS 290 mcg . Während eines zweiwöchigen Vorbehandlungsperiode zu Beginn der Versuche wiesen diese Patienten weniger als drei VSBMs pro Woche. Die Daten wurden in der 11. August 2011 Ausgabe des New England Journal of Medicine4 veröffentlicht .

Verstopfung Symptome

LINZESS deutlich in behandelten Patienten erhöhte sich die Häufigkeit der VSBM . An der 145 mcg -Dosis , 20% (Studie 3) und 16% (Studie 4) von LINZESS behandelten Patienten mindestens 3 VSBM und eine Erhöhung von mindestens einem VSBM über dem Ausgangswert in der gleichen Woche für mindestens 9 der 12 Wochen ( VSBM- Responder ) im Vergleich zu 3% (Studie 3) und 6% (Studie 4) der Placebo-Patienten . In jedem Versuch , das Medikament erreicht maximale Effektivität in der ersten Woche der Behandlung und Verbesserungen wurden während der Behandlungsperiode erhalten. Patienten, die LINZESS traten erhebliche Verbesserung der Stuhlfrequenz und Härte des Stuhls im Vergleich zu Placebo .

Sicherheit

Die häufigsten Nebenwirkungen bei IBS-C oder CIC -Patienten waren Durchfall , Bauchschmerzen, Flatulenz und Blähungen .

Beitrag Zulassung Pediatric Anforderungen

Im Rahmen der Postzulassungsanforderungen für LINZESS haben Ironwood und Forest auf eine pädiatrische Entwicklungsprogramm, die zunächst von weiteren nicht-klinischen Studien bestehen wird zur Charakterisierung Todesfälle bei neugeborenen und jungen jugendlichen Mäusen während der nicht-klinischen toxikologischen Studien zuvor beobachteten vereinbart. Linaclotide nicht die Ursache für Todesfälle bei älteren jugendlichen Mäusen (entspricht in etwa den Menschen Alter von 12 bis 17 Jahre). In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit erwachsenen Modellen LINZESS war sicher bis zu 5000 mcg / kg / Tag verabreicht (der maximal empfohlenen Dosis für einen durchschnittlichen Erwachsenen ist 5 mcg / kg / Tag). Bis heute haben es bei pädiatrischen Patienten keine Studien von LINZESS, und bis zu dem nicht-klinischen Ergebnisse vorliegen und pädiatrischen Studien durchgeführt werden, sollten Kinder nicht LINZESS ausgesetzt werden. Ein Warnhinweis auf dem Etikett informiert Ärzte und Patienten, die LINZESS wird bei Kindern bis zu 6 Jahren und die Verwendung von LINZESS kontraindiziert sollte bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zu vermeiden.

Über LINZESS

LINZESS ist das erste und einzige Guanylatzyklase -C ( GC-C ) -Agonisten von der FDA für die Behandlung von sowohl Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C) und der chronischen idiopathischen Obstipation (CIC) zugelassen bei Erwachsenen. LINZESS ist eine einmal täglich einzunehmende Kapsel, die Linderung der chronischen Bauchschmerzen und Verstopfung mit IBS-C und Verstopfung und harter Stuhl mit CIC assoziiert hilft . Die empfohlene Dosis beträgt 290 mcg für IBS-C -Patienten und 145 mcg für CIC -Patienten.

LINZESS bindet an die GC -C -Rezeptor- Ort in den Darm, ohne messbare Blutplasma -Konzentrationen , was zu einer Steigerung sowohl der intrazellulären und extrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Erhöhungen der intrazellulären cGMP wird angenommen, dass die Sekretion von Darmflüssigkeit anzuregen und zu beschleunigen Gastrointestinalpassage was zu einer erhöhten Häufigkeit des Stuhlgangs . Erhöhungen der extrazellulären cGMP sind vermutlich Aktivität schmerzempfindenden Nerven , die vermutlich eine Verringerung der Darmschmerzenverantwortlich zu verringern, nach klinischen Modellen .

Ein ausgestellt Substanzschutz-Patent für linaclotide bietet Schutz bis 2025 in den Vereinigten Staaten . Ironwood und Forest gemeinsam vermarktet LINZESS in den Vereinigten Staaten . Ironwood hat auslizenziert linaclotide zu Almirall SA für die europäische Entwicklung und Vermarktung und Astellas Pharma Inc. zur Entwicklung und Vermarktung in Japan, Indonesien, Korea, den Philippinen , Taiwan und Thailand.

Über Reizdarmsyndrom mit Verstopfung

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS -C) ist eine chronische funktionelle gastrointestinale Störung , die nicht weniger als 13 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten betrifft. IBS-C kann einen negativen Einfluss auf das tägliche Leben haben ; Patienten erleben oft wiederkehrende Bauchschmerzen oder Unwohlsein , Verstopfung und Darmsymptome einschließlich harte oder klumpige Stühle in mehr als 25% des Stuhlgangs und weich oder wässrige Stühle in weniger als 25% der Stuhlgang. Es liegen noch wenigen verfügbaren Therapien, um diese Störung zu behandeln .

Über chronischen, idiopathischen Obstipation

Chronischen, idiopathischen Obstipation (CIC) ist eine funktionelle Magen-Darm- Erkrankung, bei der Menschen erleben selten Stuhlgang ( weniger als dreimal pro Woche) für mindestens drei Monate . Patienten, die an CIC leiden können auch Erfahrungen ein Gefühl der unvollständigen Entleerung und harte Stühle . So viele wie 35 Millionen Amerikaner können von Symptomen, die mit CIC verbunden leiden .

Wichtige Sicherheitshinweise

WARNUNG: RISIKO PEDIATRIC

LINZESS wird bei Kindern und Jugendlichen bis zu 6 Jahre alt sind . Die Nutzung sollte bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zu vermeiden. In nichtklinischen Studien , Verabreichung einer Einzel , klinisch relevante Erwachsenen orale Dosis von linaclotide verursachte Todesfälle bei jungen jugendlichen Mäusen.

Gegenanzeigen
• LINZESS wird bei Kindern und Jugendlichen bis zu 6 Jahre alt sind .
• LINZESS ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter einen mechanischen gastrointestinalen Verschluss kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Pediatric Risiko
• LINZESS wird bei Kindern und Jugendlichen bis zu 6 Jahre alt sind . In nicht-klinischen Studien traten Todesfälle innerhalb von 24 Stunden in jungen jugendlichen Mäusen ( 1-3 Wochen alten Mäusen ; entspricht etwa menschlichen Kindern unter 2 Jahren ) nach der Verabreichung von einem oder zwei täglichen oralen Dosen von linaclotide .
• Die Nutzung LINZESS sollte bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zu vermeiden. Linaclotide nicht die Ursache für Todesfälle bei älteren jugendlichen Mäusen ( entspricht in etwa den Menschen Alter von 12 bis 17 Jahre) . Zwar gab es keine Todesfälle bei älteren jugendlichen Mäusen angesichts der Todesfälle bei jungen jugendlichen Mäusen und der Mangel an klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei pädiatrischen Patienten sollte Verwendung LINZESS bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zu vermeiden.
Durchfall
• Durchfall war die häufigste Nebenwirkung von LINZESS behandelten Patienten in den gepoolten IBS-C und CIC doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien . Schwere Diarrhoe wurde bei 2% der LINZESS behandelten Patienten berichtet . Das Auftreten von Diarrhoe war in den IBS -C und CIC Populationen .
• Die Patienten sollten angewiesen werden, LINZESS stoppen, wenn schwerer Durchfall auftritt und ihre Gesundheitsdienstleister , die Dosis Aufhängung beachten sollte in Verbindung setzen.
Nebenwirkungen
• In IBS-C klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen in LINZESS behandelten Patienten ( Inzidenz ≥2 % und häufiger als unter Placebo ) Durchfall (20 % vs. 3% Placebo) , Bauchschmerzen (7 % vs. 5%), Blähungen ( 4% gegenüber 2 %) ,