Eine zufällige Zusammenarbeit an der Rice University hat auf die Totalsynthese eines kürzlich entdeckten Natur geführt Antibiotikum .
Das Labor Erholung von einem Pilz abgeleiteten Antibiotikum , viridicatumtoxin B , vielleicht eines Tages helfen, stärken den Kampf gegen Bakterien , die eine Resistenz entwickeln, um Behandlungen in Krankenhäusern und Kliniken auf der ganzen Welt .
Als Teil des Prozesses , Reis organischer Chemiker K.C. Nicolaou und StrukturbiologenYousif Shamoo und ihre Kollegen erstellt und getestet eine Reihe von Varianten viridicatumtoxin B , die auf das vereinfachte Synthese einer neuen Generation von effektiver Antibiotika führen könnte.
Die Arbeit berichtet in diesem Monat in der Zeitschrift der American Chemical Society ( JACS ) konzentrierte sich auf eine Tetracyclin im Jahr 2008 von Wissenschaftlern, die kleine Mengen von Penicillium Pilze isoliert entdeckt. Die Ausbeute war nicht annähernd genug für umfangreiche Tests , aber es eine Grundlage für die Entdecker seiner Struktur durch magnetische Resonanz-Bildgebung zu analysieren , wobei Nicolaou .
"Wir sind durch Moleküle, die biologisch aktiv sind und das Potenzial haben, Medikamente eines Tages inspiriert ", sagte er .
Die neue Entdeckung gehört zu einer Klasse von Antibiotika als Tetracycline für ihre unterscheidenden Molekularstruktur bekannt. Sie erwiesen sich als potente in anfänglichen Tests an Gram- positive Bakterien, für eine Färbetechnik so genannt, um Bakterien, die anfällig für Antibiotika als ihre Gram- negativen Gegenstücke zu markieren.
Die ersten Tetracycline, in den späten 1940er Jahren entdeckt , in einer neuen Klasse von leistungsstarken antibakterielle Mittel , um High- Sterblichkeit Krankheiten zu behandeln darunter Milzbrand und Pest führte sowie solche bakterielle Infektionen Chlamydien . Syphilis und Lyme-Borreliose .
Um neue Waffen vor allem gegen " Superbugs " , die fast alle Antibiotika widerstehen , , Synthesechemiker verfolgen den komplexen Prozess der Nachahmung der Strukturen der effektivsten natürlichen Molekülen , wie sie Medikamentenkandidaten aufzubauen Atom für Atom .
" Tetracycline Antibiotika weit verbreitet sind heute, aber Bakterien bauen Widerstand gegen eine Menge von ihnen ", sagte Nicolaou . "Diese neue Tetracyclin ist nicht reichlich in der Natur , so dass der einzige Weg, können wir es zur Verfügung, um von Biologen für seine potentiellen in Medizin zu studieren machen, ist es im Labor zu synthetisieren. "
Drei Jahre der Anstrengung führte die Chemiker bei Rice BioScience Forschung Collaborative , eine Struktur , die nicht nur übereinstimmt natürlicher viridicatumtoxin B zu finden , sondern erlaubt auch die Möglichkeit, synthetische Varianten , die passen oder übertreffen seine antibiotische Wirksamkeit konnte .
Nicolaou, die am besten für die Synthese des weit verbreiteten Krebsmedikament Taxol und der bekannt ist, Chemotherapie Mittel Calicheamicin , sagte der komplizierten neues Molekül bot eine Herausforderung, die er nicht widerstehen konnte . " Die auf diesem Molekül zugeordneten Struktur ( die Entdecker ) war misstrauisch zu uns. Wir haben eigentlich nicht glauben, dass es richtig war ", sagte er .
" Vor diesem Hintergrund haben wir ein Forschungsprogramm , um diese Verbindung für drei Zwecke zu synthetisieren ", sagte er . "Man war es, neue Synthesechemie entwickeln , das ist immer in dieser Art von Bemühungen der Fall . Zwei war , um das Molekül selbst synthetisieren und bestätigen ihre Struktur . Drei war es, die Technologie, die wir entwickelt haben, zu verwenden, um Analoga davon , in der Hoffnung zu machen dass wir etwas einfacher und noch besser in Bezug auf ihre biologischen und pharmakologischen Eigenschaften finden konnte. "
Nicolaou -Team erfüllt all diese Ziele und nicht die Struktur des Moleküls in der Tat zu überarbeiten. Das Labor wandte synthetischen Proben über Shamoo und seine Gruppe Biologe für die Prüfung gegen eine Reihe von Bakterienstämmen und Vergleich mit natürlichen viridicatumtoxin B.
"Das war sehr aufregend für uns", sagte Nicolaou , der sein Labor vom Scripps Research Institute und der University of California in San Diego im vergangenen Jahr bewegt, um diese Art von Zusammenarbeit zu bilden. "Um die biologischen Eigenschaften unserer synthetisierten Verbindungen zu untersuchen , wandten wir uns an die Shamoo Labor für sein Know-how auf dem Gebiet der Antibiotika und Arzneimittel-resistente Bakterien. "
Biologen berichtet, dass das synthetische Version durchgeführt sowie die natürlichen und Analoga fehlt eine Hydroxylgruppe waren noch wirksam gegen die gleiche Gram- positive Bakterien. Die Ergebnisse zeigen auch die Möglichkeit vorgeschlagen, zur Herstellung von Varianten, die durch Modifizieren bestimmter Domänen des Moleküls , seine pharmakologische Gesamteigenschaften zu verbessern.
"Die wichtigste Erkenntnis war, dass einfachere Varianten , die einfacher zu machen zeigen gleich, wenn nicht bessere Wirksamkeit als die natürliche Substanz ", sagt Nicolaou .
" Mein Labor war wirklich begeistert über die Zusammenarbeit mit KC -Gruppe ", sagte Shamoo . " Unser Know-how in Antibiotika-Resistenz und seine Synthese viridicatumtoxin B und Analoga waren eine perfekte Gelegenheit für uns, zusammen auf ein wichtiges Problem zu arbeiten."
Nicolaou anerkannt es könnte Jahre dauern - sogar Jahrzehnte - vor ein Antibiotikum von viridicatumtoxin B abgeleitet ist für die Patienten . Aber, sagte er , sorgfältige Forschung von Anfang zahlt sich auf lange Sicht , und die durch den Prozess entwickelt Werkzeuge sollten bei der Synthese von anderen Pilz Tetracycline wertvoll erweisen .
"Auch wenn Sie etwas finden , das gut aussieht , sollten Sie nicht in die erste Substanz aus dem Regal , und führen Sie es in ein Medikament zu entwickeln ", sagte er . "Wir müssen über die Löslichkeit, den biologischen Abbau , Verfügbarkeit und so viele verschiedene Dinge , bevor wir auf dem Weg der klinischen Entwicklung zu sorgen, denn , dass ein Teil des Prozesses ist sehr teuer. Wir wollen die im Forschungsstadium , die wir sind sicher, alles, was wir können, um den Erfolg unserer gewählten Medikamentenkandidaten zu gewährleisten. "
Das Thema ist sehr stark von seinem Geist in diesen Tagen. In diesem Monat die Print-Ausgabe der Zeitschrift Angewandte Chemie , Nicolaou festgelegten Strategien für die Arzneimittelentwicklung zu machen , was er " eine der größten Herausforderungen und schwierigen menschlichen Bemühungen " effizienter.
" Es heißt, dass für ein Medikament , entdeckt zu werden , hat ein Chemiker zu 10.000 Verbindungen im Durchschnitt zu machen", sagte er. " Es bedeutet auch, dass es 12 bis 15 Jahren , ein Medikament vom Anfang bis zum Ende zu entwickeln , und kostet zwischen $ 1500000000 2 Milliarden Dollar .
" Oft sind diese Dinge nicht vorhersehbar , so dass Experimente ist in der Regel der letzte Beweis dafür, was wir versuchen zu tun . Das ist, was unsere Zusammenarbeit an der Rice so willkommen und fruchtbar macht . Die Schnittstelle zwischen Chemie und Biologie ist der Schlüssel zum Erfolg bei der Entdeckung Drogen. "