Eine der größten Herausforderungen in der modernen Medizin wird die Entwicklung von Medikamenten , die sehr effektiv gegen ein Ziel , aber mit minimaler Toxizität und Nebenwirkungen für den Patienten. Solche Eigenschaften sind direkt mit der 3D-Struktur des Arzneimittelmoleküls stehen. Idealerweise sollte das Medikament eine Form hat , die perfekt komplementär zu einer krankheitsverursachende Target ist , so dass es bindet es mit hoher Spezifität zu haben. Veröffentlichung in Nature Chemistry , haben Wissenschaftler der EPFL eine synthetische Aminosäure, die die 3D-Struktur von bioaktiven Peptiden beeinflussen und verbessern ihre Wirksamkeit entwickelt .
Peptiden und Proteinen als Arzneimittel
Viele der heute verwendeten Arzneimittel sind im Wesentlichen aus natürlich vorkommender Peptide (klein) und Proteine ( groß) , die beide mit den Aminosäuren in allen lebenden Organismen gefunden werden. Trotz der großen Vielfalt von Peptiden und Proteinen gibt es nur zwanzig natürlichen Aminosäuren , jeweils mit einer unterschiedlichen Struktur und chemischen Eigenschaften. Wenn sie zusammen in einer Sequenz aufgereiht , Aminosäuren erzeugen Peptide und Proteine mit verschiedenen 3D-Strukturen und folglich unterschiedliche biologische Funktionen .
Bis vor kurzem war die überwiegende Mehrheit der Aminosäure -basierte Medikamente waren die Arten vorkommenden Natur : Hormone wie Insulin , Antibiotika wie Vancomycin , Immunsuppressiva wie Cyclosporin etc. Aber die Montage Krankheitslast bedeutet, dass neuere und wirksame Medikamente entwickelt werden müssen ; beispielsweise bakterielle Resistenz weltweit wachsenden und schob unseren Bedarf an neuen Antibiotika. Ein Weg, um diesem Bedarf zu begegnen ist die zukunftsträchtigen Gebiet der gerichteten Evolution , die natürliche Selektion ahmt im Labor zu entwickeln und die Entwicklung neuer Peptide und Proteine .
Eine neue Aminosäure für neue Peptide
Das Team von Christian Heinis an der EPFL hat eine synthetische Aminosäure , dessen einzigartige Struktur kann die Wirksamkeit von therapeutischen Peptiden und Proteinen deutlich erhöhen entwickelt. Das synthetische Aminosäure eine sehr ähnliche Struktur zu einer natürlichen Aminosäure, die als Cystein. Cystein ist einzigartig unter den zwanzig natürlichen Aminosäuren , da es eine Schwefelgruppe enthält . Dies ermöglicht es , eine Brücke mit einem anderen Cystein zu bilden, und dadurch Einfluss auf den gesamten 3D-Struktur - und Funktion - eines Peptids oder Proteins.
Die Forscher der EPFL ursprünglich entwickelt fünf Cystein -ähnliche Aminosäuren , die alle mit einer entscheidenden Veränderung : jedes zwei Brücken statt nur einer bilden könnten . Das Team erreicht dies durch den Austausch einzelner Schwefelgruppe Cystein mit einer Niederlassung mit zwei Schwefelgruppen . Nach der Synthese der fünf neuen Aminosäuren, integriert sie die Mannschaft in der Struktur von zwei bioaktiven Peptiden , eines, das ein Enzym bei der Krebs beteiligt hemmt und eine Blockierung eines Rezeptors in Neuronen gefunden.
Testen nur eine Handvoll zyklischer Peptide mit der synthetischen Aminosäure , war Heinis " Team in der Lage, mehrere Peptide , die eine verbesserte Aktivitäten zeigten identifizieren. Die beste Inhibitor des neuronalen Rezeptor war 8-fach verbessert und die besten Protease-Inhibitor hatte sogar eine 40- fach höhere Aktivität .
"Das war nicht zu erwarten " , so Christian Heinis . "In der Regel , wenn Sie mit einem natürlichen Molekül manipulieren , Sie am Ende macht es noch schlimmer . In diesem Fall haben wir genau das Gegenteil , das sehr spannend ist . "
Die neue Klasse von bicyclischen Peptiden
Das Team konzentriert sich auf Therapeutika , wo sie einen starken Hintergrund in der Entwicklung " bicyclische " Peptide - Peptide, die zwei Ringe in ihrer Struktur enthalten . Bicyclische Peptide in eine neue Klasse von therapeutischen Peptiden , die auf krankheitsrelevante Target , die herkömmliche kleine Moleküle oder große Antikörper nicht erreichen können, verwendet werden können, entwickelt. Heinis " Gruppe bicyclischen Peptiden gegen eine Reihe von krankheitsrelevanten Targets durch gerichtete Evolution erzeugt. " In unserer Arbeit mit bicyclischen Peptiden , erfuhren wir, dass große Strukturvielfalt in Peptidbibliotheken ist der Schlüssel zur Erzielung einer guten Bindung . Mit dieser neuen Aminosäure, ist es möglich, sehr unterschiedliche Peptidstrukturen zu produzieren. "
Heinis zielt nun darauf ab , die neue Aminosäure in der gerichteten Evolution Experimente verwenden . Seine Strukturmerkmale und ihre Fähigkeit, zyklische Peptide effizient machen macht die synthetische Aminosäure ein vielversprechender Kandidat für die Entwicklung von neuen, wirksamen polycyclischen Peptide zur gezielten Therapie.