Hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie wurde nun mit bisher unerreichter Genauigkeit zeigten die strukturellen Veränderungen in der bakteriellen Ribosoms , die Widerstandsfähigkeit gegenüber den Ergebnissen Antibiotikum Erythromycin.
Multiresistenten bakteriellen Erregern , die für nahezu alle verfügbaren Antibiotika unempfindlich sind, sind eine der wichtigsten gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit . Die Frage, wie Resistenz gegenüber verschiedenen Antibiotika entwickelt, ist der Fokus der Forschung, die von der Ludwig-Maximilians -Universität ( LMU) München Biochemiker Daniel Wilson und seine Kollegen durchgeführt. Wie sie in der Zeitschrift Molecular Cell berichten , er und sein Team hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie verwendet haben, um neue Einblicke in die ultrastrukturelle Veränderungen in einem intrazellulären Maschine mit dem Erwerb von Resistenz gegen das Antibiotikum Erythromycin zugeordnet ist. " Ein besseres Verständnis dieses Mechanismus ist ein wichtiger Schritt für die Entwicklung neuer und wirksamer Antibiotika ", sagt Wilson .
Erythromycin Targets bakteriellen Ribosomen - die für die Translation von Messenger-RNA (mRNA) -Sequenzen in Protein verantwortlich Nano - und verhindert so die Synthese der für das weitere Wachstum und Überleben benötigten Proteine. Bakterien können eine Resistenz gegen das Antibiotikum entweder als Ergebnis einer spontanen Mutation oder durch Aufnehmen eines entsprechenden "Resistenz-Gen" (die für ein Protein kodiert, das Resistenz) von einem anderen Bakterium über den genetischen Austausch. Wie Wilson erklärt: ". Die für die Resistenz erforderlich Gene oft nur bei Bedarf aktiviert wird (dh, wenn das Antibiotikum in der Umwelt vorhanden sind) und so genannte Leiter oder Signalpeptide spielen eine wichtige Rolle in diesem Prozess" Die Leader-Peptide regulieren die Expression des nachgeschalteten Resistenzgen in Reaktion auf das Vorhandensein der Droge. Wenn das Arzneimittel vorhanden ist, bindet es innerhalb des Tunnels des Ribosoms und interagiert mit dem Übersetzen Leaderpeptid, die Proteinsynthese blockieren. Die Arzneimittel-induzierte Blockierung ermöglicht eine Veränderung der strukturellen Konformation der mRNA, die wiederum demaskiert eine Ribosomen-Bindungsstelle stromabwärts, wodurch der Nukleotid-Sequenz, die die Widerstandsfaktors selbst übersetzt werden kodiert.
" Genau, wie das Zusammenspiel von Antibiotika und Leader-Peptide erfolgt auf struktureller Ebene , um zu bewirken, das Ribosom zum Stillstand kommen , ist unklar ", sagt Wilson . Die Forscher hatten zuvor gezeigt, dass das Signalpeptid von der mRNA codierten ermBL nicht direkt interagieren mit Erythromycin. Stattdessen ist das Signalpeptid nimmt eine bestimmte Konformation in der Gegenwart des Antibiotikums , die Blöcke und das aktive Zentrum des Ribosoms hemmt , was einem Anteil von vorzeitigen Stopp . " Da gibt es noch andere Signalpeptide abgesehen von der ErmBL Führer , waren wir daran interessiert, herauszufinden , ob sie von dieser gleichen Mechanismus zu machen oder haben unterschiedliche Wirkungsweisen , " Wilson erklärt . In ihrer neuen Studie nahmen die Forscher Vorteil einer jüngsten technologischen Durchbruch : " Durch den Einsatz eines neuen Detektors ist es uns gelungen , die Auflösung unserer Strukturen von 4,5 Å bis 3,5 Å , die bislang verborgene Details sichtbar macht zu erhöhen" , sagt Wilson.
Die neuen Analysen zeigten, dass die ErmCL Leitpeptid verwendet einen ganz anderen Mechanismus, um die Gegenwart des Antibiotikums zu signalisieren. Im Gegensatz zu seinem Pendant ErmBL interagiert der ErmCL Signalpeptid direkt mit dem Antibiotikum . Als Folge davon an einem bestimmten Punkt während der Übersetzung , die Konformation des aktiven Zentrums des Ribosoms ist derart , dass eine weitere Dehnung des naszierenden Peptids unmöglich wird verzerrt. Wilson ist überzeugt, dass ein gründliches Verständnis , wie Antibiotika- Erfassungsmechanismen wird die Entwicklung wirksamer Antibiotika in der Zukunft anzuregen. Er und seine Gruppe wollen nun noch verbessern weiter die erreichbare Auflösung mit Kryo- Elektronen-Mikroskop , und dann verwenden, um die Strukturen der Ribosomen , die zum Stillstand durch andere chemische Mittel gebracht wurden untersucht .