Epimutationen ermöglichen Bakterien und Pilze zu einer ungünstigen Umgebung anzupassen

Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen kann die Behandlung durch den Erwerb von Mutationen in den Genen, die durch gezielte auszuweichen Antibiotika oder Antimykotika . Diese permanenten Mutationen wurden einst als der einzige Weg für Drogen-resistente Stämme zu entwickeln sein . Jetzt eine neue Studie hat gezeigt, dass Mikroorganismen können eine temporäre Silencing Wirkstoff-Targets verwenden - wie Epimutationen bekannt - , um die Vorteile von Resistenzen ohne das Engagement zu gewinnen.


Dieses Bild stellt arzneimittelresistenten ' epimutants ' , die aus einem Medikament empfindlicher Hefekolonie .
Bildnachweis: Soo Chan Lee

Obwohl der neue Mechanismus wurde in einem Pilz genannt Mucor circinelloides entdeckt wird, ist es wahrscheinlich von anderen Pilzen als auch Bakterien, Viren und anderen Organismen verwendet werden, um die Behandlung mit verschiedenen Arzneimitteln zu widerstehen . Die Feststellung wird in der Fachzeitschrift Nature .

" Dieser Mechanismus gibt der Organismus mehr Flexibilität ", sagte Joseph Heitman , MD, Ph.D. , Senior- Autor der Studie und Professor und Vorsitzender der molekularen Genetik und Mikrobiologie an der Duke University School of Medicine. " Ein Klassiker ist Mendel Mutation eine dauerhaftere Bindung Entscheidung , wie eine traditionelle Ehe. Diese Epimutationen reversibel sind, eher an zusammenziehen . Wenn die Bedingungen ändern , ist es einfacher, die Art und Weise die Dinge zurück. "

Die Epimutationen sind so vergänglich, in der Tat, dass die Forscher nicht berücksichtigt sie fast . Cecelia Mauer, ein Doktorand in Drs. Heitman und Maria Cardenas ' Labors, hatte für Mutationen, die Humanfunguspathogen M. circinelloides beständig gegen das Antimykotikum FK506 ( Tacrolimus auch als bekannt) machen würde gesucht. Dieser Erreger verursacht die seltene, aber tödliche Pilzinfektion Mukormykose , eine neue Infektionskrankheit , die in erster Linie Auswirkungen auf Personen mit einem geschwächten Immunsystem .

Als typisch für die meisten Arzneimittel-Resistenz -Experimente ist , Wand ersten wuchs die Erreger in Petrischalen mit dem Antipilzmittel . Sie stellte fest, dass die wenigen Organismen, die Behandlung überlebt sah anders aus , die kleiner und weniger diffus als ihre Mutter Pilze. Wand dann isoliert und sequenziert solcher Pilze , die das Gen FKBP12 - das Ziel von FK506 - für Mutationen, die Arzneimittel-Resistenz verleihen aussehen würde .

Jedoch konnte sie keine Mutationen in etwa ein Drittel der Isolate zu erfassen. Was mehr ist, gefunden Wand , dass viele der Mutanten gehalten " verschwinden ", suchen weniger wie Mutanten und mehr wie ihre Eltern , nachdem sie das Rauschgift entfernt.

"Dies ist ein Beispiel für etwas, das man im Labor zu finden und einfach wegwerfen ", sagte Silvia Calo , Ph.D., Hauptautor der Studie und Postdoktorand in der Heitman und Cardenas Labors . "Du siehst nach Mutanten in einem Gen , und wenn Sie eine Mutation in einigen der Isolate nicht finden, Sie sich entscheiden, auf die mehr arbeiten und sich stattdessen auf andere. Aber wir wissen , was los war wollte . "

Die Forscher begannen sich zu fragen , ob ein Phänomen, das als RNA-Interferenz oder RNAi bekannt könnte die Ursache für diese instabile Medikamentenresistenz sein . RNAi verwendet Bits RNA - die chemische Cousin von DNA - , bestimmte Gene zum Schweigen zu bringen . Obwohl RNAi nicht in jedem Organismus vorhanden sind, wussten die Forscher war es, weil der Pionierarbeit von ihren Mitarbeitern Rosa Ruiz- Vazquez und Santiago Torres - Martinez , mit dem Calo ausgebildet an der Universität von Murcia, Spanien in M. circinelloides aktiv.

So sah Calo auf das Vorhandensein von kleinen RNAs - eine Unterschrift von RNAi - in den Drogen resistenten Isolate . Sie wollte nicht zu finden kleine RNAs in der Isolate , die Mutationen in FKBP12 enthalten , aber sie fand sie in diesen fehlt Mutationen. Wichtig ist, dass gefunden Calo , dass diese kleinen RNAs nur die FKBP12 -Gen und keine andere Loci im Genom zum Schweigen gebracht. Die Ergebnisse zeigen , dass M. circinelloides können Resistenzen zwei verschiedene Arten entweder stabil durch permanente Mutationen oder vorübergehend durch reversible Epimutationen entwickeln .

" Diese Plastizität ermöglicht einen Organismus auf epigenetische Mutationen rückgängig , wenn Selektionsdruck entspannt ", sagte Calo . "Sonst Silencing eines Gens , wenn es muss nicht zum Schweigen wäre eine Verschwendung von Energie sein werden. "

Die Forscher denken, dass diese Epimutationen könnte in einer Vielzahl von Situationen eingesetzt werden , so dass ein Organismus, zu einer ungünstigen Umgebung anpassen und dann wieder anpassen , wenn die Bedingungen zu verbessern. Obwohl sie nur in zwei Spezies von M. circinelloides gezeigt Epimutationen , haben sie bereits durch eine Reihe von anderen Forschern , die sich für die Untersuchung ähnlichen instabilem Verhalten in anderen Organismen, wie Aspergillus und Neurospora sind angesprochen worden .

" Es könnte wie die Entdeckung von anderen molekularen Phänomene wie Introns oder microRNAs , wo alles begann mit nur ein Beispiel zu sein", sagte Heitmann . "Wir denken, diese Entdeckung könnte sich als ziemlich schnell verallgemeinert werden kann. "