Gehirn Zelltod bei Parkinson , Chorea Huntington , Alzheimer reduziert werden durch Blockierung der Enzymaktivität

Forscher an der Massgeneral Institut für Neurodegenerative Erkrankungen (MGH -MIND ) haben eine mögliche neue Medikament Ziel für die Behandlung der Parkinson-Krankheit und möglicherweise auch für andere degenerative neurologische Erkrankungen identifiziert. In einer kommenden Ausgabe der Zeitschrift Wissenschaft, Beschreiben die Wissenschaftler zu finden , in der Zell- und Tiermodellen , dass die Blockierung der Wirkung eines Enzyms namens SIRT2 können die Nervenzellen bei Parkinson-Krankheit vor der toxischen Wirkung von Alpha-Synuclein , ein Protein, das im Gehirn von Parkinson-Patienten ansammelt Beschädigung zu schützen . Die Studie, die auch zeigt, dass die Hemmung dieses Weges könnte bei der Behandlung von anderen Bedingungen , bei denen abnormale Proteine ​​reichern sich im Gehirn helfen , erhält frühen Online-Freigabe auf die Science ExpressWebsite http://www.sciencexpress.org .

"Wir haben eine überzeugende neue Therapieansatz zur Behandlung der Parkinson -Krankheit, die wir erwarten, dass unsere Wissenschaftler ermöglichen entdeckt - sowie diejenigen, bei Pharma- und Biotech- Unternehmen - für innovative neue Medikamente, die Behandlung und vielleicht verfolgen auch diese Erkrankung zu heilen ", sagt Aleksey Kazantsev , PhD, Leiter des MGH -MIND Drug Discovery Laboratory , der führte die WissenschaftStudie. " Da die gleiche Art von Aggregation fehlgefalteter Proteine ​​in Huntington berichtet und Alzheimer- Erkrankungen - wie auch mit Lewy-Körperchen Demenz , Die auch beinhaltet Alpha-Synuclein -Einlagen - wir planen, diesen Ansatz in diesen Bedingungen als auch testen " .

Parkinson-Krankheit - gekennzeichnet durch Zittern, Steifigkeit , Schwierigkeiten beim Gehen und anderen Symptomen - wird durch die Zerstörung von Gehirnzellen, die den Neurotransmitter Dopamin produzieren verursacht . In den letzten Jahren Forscher an mehreren Zentren wurden Untersuchung der Rolle von alpha- Synuclein Ansammlungen in Dopamin produzierenden Neuronen , mit Patienten, geerbt und sporadischer Parkinson-Krankheit beobachtet. MGH -MIND Forscher haben entdeckt, dass bei der Parkinson- klappt der alpha- Synuclein -Molekül abnormal und bilden Aggregate genannt Einschlußkörper . Solche Einschlüsse von anderen abnormalen Proteine ​​werden in mehreren Erkrankungen gesehen, aber ob Einschlüsse sind giftig oder Schutz Neuronen ist umstritten .

In einem Papier veröffentlichte letztes Jahr in die Proceedings of the National Academy of SciencesEin Forscherteam um Kazantsev führte analysiert Möglichkeiten, um die Größe der Einschlüsse , die falsch gefaltete Versionen von Alpha-Synuclein oder der Huntington-Krankheit - assoziierten Protein Huntingtin zu reduzieren. Sie fanden heraus, dass eine Verbindung namens B2, die die Bildung großer Einschlüsse fördert paradoxerweise schien die Toxizität der zellulären Krankheitsmodellen zu reduzieren, ggf. durch Reduzierung der Gesamtanzahl von Einschlüssen .

In der aktuellen Studie , begannen die Forscher von der Suche nach dem Mechanismus hinter den beobachteten Wirkungen von B2 . Assays der Wirkung der Substanz gegen eine Reihe von Schlüsselenzymen identifiziert nur eine signifikante Assoziation - ein schwacher , aber selektiver Hemmung SIRT2 , die bekannt ist , um den Zellzyklus regulieren und kann eine Rolle bei der Alterung haben . Ein Experiment unter Verwendung von RNA-Interferenz zu unterdrücken und SIRT2 ein verwandtes Enzym in menschlichen Zelllinien alpha- Synuclein exprimieren bestätigt, dass nur die Hemmung der SIRT2 reduzierten alpha- Synuclein Toxizität.

Kazantsev Team dann entwickelt und identifiziert stärkeren Inhibitoren der SIRT2 , auf der Grundlage der Struktur der B2 . Einer dieser neuen Inhibitoren genannt AGK2 hatte die 10-fache Stärke der B2 und wurde gezeigt, dass Dopamin produzierenden Neuronen aus alpha- Synuclein- Toxizität bei kultivierten Rattenneuronen und in einer Insekten Modell PD schützen. Mehrere zusätzliche Verbindungen , die auf dem Weg SIRT2 wirken identifiziert worden , von denen einige sogar besser als AGK2 als Kandidaten für die Entwicklung von Arzneimitteln sein können .

SIRT2 ist bekannt, an einer Hauptproteinkomponentevon Mikrotubuli , Zellstrukturen , die zum Verschieben von Objekten innerhalb von Zellen , unter anderen Funktionen helfen, zu handeln. Die Forscher vermuten, dass die Hemmung der SIRT2 könnte Mikrotubuli -abhängigen Transport von Alpha-Synuclein in großen Aggregaten zu fördern; oder es könnte Mikrotubuli , die von fehlgefalteten Alpha-Synuclein destabilisiert worden sind, zu stärken.

Kazantsev erklärt: " Für Parkinson-Krankheit , können wir nun eine einfache Arzneimittelentwicklungsprozess zu verfolgen durch die Identifizierung potenter und selektiver Kandidaten aus dieser Klasse von Verbindungen , die im Tierversuch und eventuelle Studien am Menschen getestet werden kann . Einer der größten Erfolge ist , wie diese Entdeckung bestätigt unsere Herangehensweise an Wirkstoffforschung , die sowohl die modernsten Tools für das Screening von Wirkstoffkandidaten und hervorragende Zusammenarbeit mit unseren klinischen und wissenschaftlichen Experten in menschlichen Krankheiten beinhaltet . " Kazantsev ist Assistant Professor für Neurologie an der Harvard Medical School .

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Co -Autoren der Wissenschaft Bericht sind erste Autor Tiago Outeiro , PhD, und Co-Autoren Steve Altman, Allison Amore, Michele Maxwell , PhD, Pamela McLean , PhD, Anne Young, MD, PhD, und Bradley Hyman, MD, PhD, der MGH -MIND ; Eirene Kontopoulos und Mel Feany , MD, PhD, Brigham and Womens Hospital ; Irina Kufareva , PhD, und Ruben Abagyan , PhD, Scripps Research Institute ; und Katherine Strathearn , Catherine Volk, und Jean-Christophe Rochet , PhD, der Purdue University. Die Studie wurde durch private Spenden an MGH -MIND und Zuschüsse aus den National Institutes of Health und dem Massachusetts Biomedical Research Corporation unterstützt.

Massachusetts General Hospital , in 1811, ist das Original und größten Lehr-Krankenhaus der Harvard Medical School. Die MGH führt den größten Krankenhaus-basierte Forschung Programm in den Vereinigten Staaten , mit einem jährlichen Forschungs-Budget von mehr als 500 Millionen Dollar und großen Forschungszentren AIDS , Herz-Kreislaufforschung , Krebs, Computer- und Integrative Biologie, Haut -Biologie, Humangenetik , medizinische Bildgebung, neurodegenerativen Erkrankungen , regenerative Medizin, Systembiologie, Transplantation Biologie und photo . MGH und Brigham and Womens Hospital sind Gründungsmitglieder des Partners Healthcare Healthcare System , einem in Boston ansässigen integrierte Gesundheitsversorgung System .

Kontakt: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital