Struktur wichtiger Neurologische Rezeptor Definiert von Scripps Research Wissenschaftler

Erkenntnisse eine Plattform , um G -Protein gekoppelten Rezeptoren zu verstehen; kann bei der Entwicklung von neuen Klasse von Parkinson- Behandlungen helfen

Wissenschaftler vom Scripps Research Institute haben die Struktur eines Adenosin- Rezeptor, der eine entscheidende Rolle bei einer Reihe von wichtigen physiologischen Prozessen einschließlich Schmerz , Atmung und Herzfunktion spielt bestimmt. Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung einer neuen Klasse von Therapeutika für die Behandlung zahlreicher neurologischer Erkrankungen, einschließlich Parkinson und Huntington Krankheit führen.

Die Studie wurde in der veröffentlichten Science Express, Ein Fortschritt , Online-Publikation ausgewählter Forschungsbeiträge aus der Fachzeitschrift Wissenschaft .

"Wir entwickeln eine robuste Plattform für das Studium der menschlichen G-Protein- gekoppelten Rezeptor Struktur und Funktion ", sagte Stevens . "Diese Arbeit legt eine solide Grundlage für das Verständnis der Wirkstoff-Rezeptor- Wechselwirkungen erwarten wir , unsere Arbeit fortzusetzen und zu entwickeln ein tiefes Verständnis , wie Medikamente interagieren mit den breiteren Klassen Die Erkenntnisse - . . Und unsere zukünftige Forschung - könnten eines Tages zu der Entwicklung einer neuen Klasse von Therapeutika mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften . "

Die neue Studie definiert die Struktur des menschlichen A2A -Adenosinrezeptor - , die in der großen Familie der G-Protein- gekoppelte Rezeptoren (GPCR ) falls - manchmal als der " Koffein -Rezeptor " bezeichnet.

"Im vergangenen Jahr , die Struktur des β2 - adrenergen G-Protein- gekoppelten Rezeptor mit mehreren Liganden haben wir festgestellt ", sagte Raymond Stevens, ein Scripps Research Wissenschaftler und Professor. "Die große Frage war dann - wird es zu weitere 10 Jahre dauern, bis wir die nächste neue Rezeptor erhalten Die Antwort ist " Nein ". Es hat weniger als ein Jahr getroffen werden, um diese neue Struktur zu bestimmen. Wir erwarten, dass noch mehr werden in den nächsten Jahren zu kommen. "

Aufgrund der Bedeutung von GPCRs auf Gesundheit und Medizin und früheren Mangel an Wissen über ihre Struktur , 2007, die Forschung des Stevens Labors lösen die Struktur des β2 - adrenergen G-Protein- gekoppelten Rezeptor und wurde als einer der Top-10- Durchbrüche des Jahres gewählt von der Zeitschrift Science (siehe http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/318/5858/1844a ) .

" Die National Institutes of Health unterstützt Programme speziell für die Technologie , um die Strukturen von Membranproteinen , wie G- Protein-gekoppelten Rezeptoren , die von entscheidender Bedeutung für fast alle Aspekte von Gesundheit und Krankheit sind Aufklärung zu entwickeln ", sagte Jeremy M. Berg , Direktor der NIH Nationalen Institut für Allgemeine Medizinwissenschaften . "Die jüngsten Erfolge mit den neuen Methoden ahnen spannende Zukunft Fortschritte bei der Bestimmung der Strukturen der anderen medizinisch wichtigen Proteinen. "

In der neuen Studie arbeitete das Stevens -Labor mit der IJzerman Labor an der Leiden / Amsterdam Center for Drug Research in den Niederlanden, um die A2A -Adenosinrezeptor zu beleuchten. Dieser Rezeptor wird durch Methylxanthine , wie Coffein, das die Bindung von anderen natürlich vorkommenden Liganden verhindert, blockiert. Interessanterweise gibt es Hinweise, dass Kaffeetrinker haben ein geringeres Risiko des Morbus Parkinson .

Da Membranproteine ​​wie Adenosinrezeptoren sind notorisch schwierig zu kristallisieren, war - ein Schlüsselschritt bei der Bestimmung der Struktur eines Moleküls durch die Technik der Röntgenkristallographie - die Wissenschaftler begrenzen den A2A -Adenosinrezeptor an einen hochaffinen Antagonist ZM241385 . ZM241385 , die als potentielle Arzneimittel Parkinson Bekämpfung entwickelt worden war , stabilisiert den Rezeptor .

Mit den beiden Molekülen , gebunden, konnten die Wissenschaftler um Kristalle des Komplexes zu erhalten, und bestimmen ihre Struktur .

A Big Surprise

Die kristallographische Modell der A2A Rezeptor gebunden ZM241385 zeigt Merkmale unterscheiden sich von früher berichteten GPCR -Strukturen.

Mit über tausend Mitglieder sind G -Protein gekoppelte Rezeptoren eine der verschiedenen Proteinfamilien im menschlichen Genom . Sie transduzieren oder wandeln extrazelluläre Reize in intrazelluläre Signale über eine Anzahl von Signalwegen, einschließlich Neurotransmittern , Licht, Hormonen , Lipiden und Proteinen. Auf Grund ihrer verschiedenen Signalwege , etwa ein Drittel , und vielleicht nicht weniger als die Hälfte , der derzeit vermarkteten Arzneimittel sind entworfen, um diese Rezeptoren abzielen.

Extrazelluläres Adenosin spielt eine wichtige Rolle bei der Physiologie und initiiert die meisten ihrer Wirkungen durch die Aktivierung von vier GPCR -Subtypen A1, A2A , A2B und A3 . Jede dieser vier Rezeptoren spielt eine wesentliche Rolle bei der Reaktion auf Adenosin in dem zentralen Nervensystem in der Schmerzregulierung , des zerebralen Blutflusses , Basalganglien Funktionen , Atmung und Schlaf.

In der neuen Studie der A2A Adenosin - Liganden gebundenen Struktur legt nahe, dass es keine allgemeine Rezeptorbindungstaschefür die Adenosin-Rezeptor -Familie konserviert . Vielmehr kann die Tasche sich in ihrer Position und Ausrichtung variieren , was mehr Möglichkeiten für die Rezeptorvielfalt und Ligandenselektivität .

" Eine große Überraschung für uns zu sehen, die Struktur war, dass der Ligand in einer gestreckten Konformation und zeigte senkrecht zur Membran , die Interaktion mit den extrazellulären Schleifen ", sagt Stevens .

Diese Funktion kann als Grund für A2A -Rezeptor -Selektivität gesehen werden und kann bei der Konstruktion von neuen chemischen Einheiten mit einer erhöhten Selektivität für diese wichtige Medikamentenziel zu helfen.

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Stevens wurde zu den Strukturuntersuchungen von G -Protein-gekoppelten Rezeptoren für fast zwei Jahrzehnten konzentriert. Er ist der Leiter des RoadMap Joint Center for Innovative Membrane Protein Technologies (2003) , und ein Co- Investigator der PSI -2 Accelerated Technology Center für Gene , um 3D- Strukturen (2005) , beide Projekte in Zusammenarbeit mit der Peter Kuhn Labor an Scripps Research und von den National Institutes of Health , auf die Entwicklung von Technologien konzentrieren finanziert , um das Studium der menschlichen Membranproteinstrukturbiologiezu beschleunigen.

Die anderen Autoren der Studie , die 2.6 Å Kristallstruktur eines Menschen A2A -Adenosinrezeptor auf ein Antagonist Bound sind Veli -Pekka Jaakola , Mark T. Griffith, Michael A. Hanson, Vadim Cherezov und Ellen YT Chien des Scripps Research Institute und J. Robert Lane und Adriaan P. IJzerman der Leiden / Amsterdam Center for Drug Research , Niederlande.

Die Studie wurde von der National Institutes of Health , Pfizer und der niederländischen Top Institute Pharma unterstützt.

Über Scripps Research Institute

The Scripps Research Institute ist einer der weltweit größten unabhängigen , Non-Profit- Organisationen der biomedizinischen Forschung , an der Spitze der biomedizinischen Grundlagenwissenschaft , die die meisten grundlegenden Prozesse des Lebens zu begreifen sucht . Scripps Research ist international anerkannt für seine Entdeckungen in der Immunologie , Molekular- und Zellbiologie , Chemie anerkannt , Neurowissenschaften , Autoimmun- , kardiovaskulären und Infektionskrankheiten und synthetische Impfstoffentwicklung . In seiner aktuellen Konfiguration Im Jahr 1961 gegründet , beschäftigt rund 3000 Wissenschaftler , Postdoktoranden , wissenschaftliche und andere Techniker, Promotion Doktoranden, sowie administrative und technische Support-Personal . Scripps Research hat seinen Hauptsitz in La Jolla, Kalifornien . Dazu gehört auch Scripps Florida, deren Forscher konzentrieren sich auf grundlegende biomedizinische Wissenschaft, Arzneimittelforschung und Technologieentwicklung. Derzeit arbeitet von temporären Einrichtungen in Jupiter, wird Scripps Florida zu seiner ständigen Campus bis 2009 zu verschieben.

Quelle: Keith McKeown
Scripps Research Institute