New Clue ergibt sich für Zellschäden in Huntington-Krankheit

" Huntington -Krankheit stellt eine ideale Ausgangspunkt, um neurodegenerative Krankheit zu studieren , weil wir wissen, das falsch gefaltete Protein, das verantwortlich ist ", sagt Martin Dünnwald , früher ein Postdoc-Forscher im Labor von Whitehead Mitglied Susan Lindquist . " Aber wir verstehen nicht, wie dieses Protein verursacht Zellschäden und Tod für die Neuronen , die betroffen sind . "

In einer Studie veröffentlicht Genesonline am 17. November jedoch Dünnwald und Lindquist berichten die Entdeckung eines Mechanismus, durch den fehlgefaltete Proteine, die eine frühe Trigger für Zelltod sein könnte angetrieben.

In den USA leiden etwa 1 von 20.000 Menschen aus Huntington . Ein besseres Verständnis der Zelltoxizität können neue Therapien für diese tödlichen und unheilbaren Erkrankung zu ermöglichen.

"Das ist eine teuflische Krankheit , weil die falsch gefaltete Protein interagiert mit und wahrscheinlich Fallen viele andere Proteine ​​in der Zelle ", sagt Lindquist, der auch ein Howard Hughes Medical Institute Investigator und Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology .

Forscher wissen seit langem, daß Huntington durch ein einzelnes mutiertes Gen, das Proteine ​​mit ungewöhnlich langen Wiederholungen der Aminosäure Glutamin ( "Q") erzeugt angetrieben. In bestimmten Nervenzellen , diese " polyQ - expanded" Proteine ​​misfold und verklumpen , beschädigen und schließlich tötet die Zellen.

Aber die Schritte, die von der Prozess der Zellschäden und Tod treten haben ein Geheimnis geblieben , bemerkt Dünnwald , heute ein leitender Wissenschaftler an der Boston Biomedical Research Institute in Watertown , Mass.

In der Studie, Dünnwald zunächst untersucht , was polyQ - ausgebaut Proteine ​​in Hefe giftig. Anschliessend war er ähnliche Experimente in zwei Arten von Säugetierzellen - Rattenzellen , die Modellneuronen und Maus striatale Zellen ( aus dem Teil des Gehirns, die meisten in der Huntington- behaftet ) .

Er fand, daß die Zellen mit polyQ schäumten Fragmente erzeugt zeigten Probleme mit Proteinen, die für den Abbau im endoplasmatischen Retikulum gekennzeichnet war (ER , einer Zellkomponente , faltet und schließt Proteine) schnell . Solche Proteine ​​wurden für Tagging und Abbau im Cytosol , der intrazellulären Flüssigkeit ausgestoßen , außerhalb des ER .

"Ohne Müllabfuhr, ganz plötzlich die ER ist mit Proteinen, die abgebaut werden müssen, überschwemmt ", sagt er . In dieser Zusammenfassung der Proteinqualitätskontrollekann zu Zellschäden und zum Tod führen.

"Wir waren sehr überrascht , weil das ER nicht scheinen, um eine Verbindung mit den fehlgefalteten Proteinen im Zytosol zu haben", fügt Dünnwald . "Diese Studie zeigt uns , um zelluläre Signalwege über die üblichen Verdächtigen zu untersuchen. "

Er fuhr fort, die Grundlage für diese Aufteilung zu entdecken : Die polyQ - ausgebaut Fragmente glom auf die Taste VCP / Npl4 / Ufd1 Proteinkomplex , das hilft bei der Transport und Abbau der Proteine ​​, die Qualitätskontrolle in der Notaufnahme durchfallen . Bei Dünnwald genetisch überexprimieren zwei entscheidende Proteine ​​veränderten Zellen in den Proteinkomplex , ließ die toxische Wirkung .

Darüber hinaus seine Experimente zeigten, dass polyQ - ausgebaut Proteine ​​zu vermeiden eine main-Methode , durch die Zellen beschäftigen sich mit falsch gefalteten Proteinen. Im Allgemeinen wird eine Klasse von Proteinen als " Anstandsdame " oder " Hitzeschock " Proteine ​​bewegen und entweder helfen, die fehlgefaltete Proteine ​​ihre normale Form annehmen oder helfen, sie los zu werden . " Erstaunlicherweise haben polyQ - ausgebaut Proteine ​​nicht zu entlocken die Hitzeschockantwort , und das könnte ihrer Toxizität beitragen ", sagt Dünnwald .

Solche Erkenntnisse können helfen, schließlich die Behandlung der Krankheit . Die Untersuchungen zeigen, dass die Aktivierung der Proteinqualität Kontrollmechanismen der Zelle kann neue und wirksame Strategien zur Bekämpfung von Huntington und anderen Krankheiten durch polyQ - ausgebaut Proteine ​​angetrieben wird .

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Die Arbeit wurde zum Teil durch die Huntington-Krankheit -Gesellschaft von Amerika und der Ellison Medical Foundation.

Susan Lindquist primäre Zugehörigkeit ist mit Whitehead Institut für biomedizinische Forschung , wo ihr Labor befindet und alle ihre Forschung durchgeführt wird . Sie ist auch ein Howard Hughes Medical Institute Investigator und Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology .

Vollzitat :

" Gefährdete ERAD und ER Stress sind frühe und spezifische Ereignisse in Polyglutamin Toxizität "
Genes, Online-Publikation , 17. November 2008
Martin L. Dünnwald ( 1, 2)
Susan L. Lindquist (1, 3 )

(1) Whitehead Institut für biomedizinische Forschung , 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142 .
(2) Aktuelle Adresse : Boston Biomedical Research Institute, 64 Grove Street , Watertown, MA 02472 .
(3) Howard Hughes Medical Institute Investigator

Quelle: Cristin Carr
Whitehead Institut für biomedizinische Forschung