' Deranged Calcium Signaling ' trägt zur neurologische Erkrankung , UT Southwestern Forscher finden
fehlerhaft Kalzium Stoffwechsel der Nervenzelleneine wichtige Rolle in einem tödlichen genetische neurologische Erkrankung, ähnelt spielen Huntington -Krankheit Forscher am UT Southwestern Medical Center haben in einer Studie an Mäusen gefunden.
Die Krankheit , die so genannte spinozerebellären Ataxie 3 - auch als SCA3 oder Machado-Joseph- Krankheit bekannt - ist eine genetische Erkrankung , die , wie Chorea Huntington , beeinträchtigt die Koordination , Sprache und Vision und verursacht Hirnatrophie . Obwohl selten, ist die Bedingung, eine der häufigsten erblichen Formen der Ataxie und betrifft Menschen portugiesischer Abstammung am häufigsten .
Die UT Southwestern Forscher zuvor hatte festgestellt, dass Kalziumfluss in Nervenzellen bei Chorea Huntington gestört. Die neuesten Erkenntnisse in der 26. November Ausgabe der erscheine Journal of NeuroscienceLegen nahe, dass SCA3 , die durch einen genetischen Defekt , ähnlich dem bei der Huntington gefunden verursacht wird , beinhaltet die gleiche " gestörten Calciumsignalisierung", so Forscher.
Sowohl SCA3 und Huntington durch Wiederholen DNA Segmente verursacht, obwohl die Wiederholungen bei jeder Krankheit in verschiedene Gene, die für verschiedene Proteine scheinen . Die genetischen Mutationen verursachen wiederholten Einheiten der Aminosäure Glutamin in der jeweiligen Proteine erscheinen . Je mehr Wiederholungen gibt es , je früher der Ausbruch der Krankheit .
Bei Chorea Huntington das mutierte Protein Huntingtin ; in SCA3 es Ataxin -3 .
Die Forscher stellten fest, dass die mutante humane Ataxin -3 aktiviert ein Molekül, das als ein Kanal in der Membran einer abgesonderten Kammer innerhalb Zellen genannt das endoplasmatische Retikulum oder ER wirkt . Der Kanal gibt dann Calcium in die Zelle als Ganzes. Normale Ataxin -3 nicht den Kanal zu aktivieren oder verursachen Calciumfreisetzung .
Die Forscher fanden auch , dass die Zellen von einer Person mit SCA3 zeigte abnorm hohen Konzentrationen von Calcium-Freisetzung , wenn sie mit Bradykinin behandelt , eine Substanz, die auch aktiviert die Calcium-Kanal .
Solche abnorme Calcium-Freisetzung ist giftig für Zellen und führt zu einer Beeinträchtigung der motorischen Funktion , so Dr. Ilya Bezprozvanny , Professor für Physiologie bei UT Southwestern und leitende Autor der Studie. "Wir verallgemeinern die Idee von Kalzium Toxizität für diese Gruppe von Krankheiten, die Polyglutaminexpansion Störungen genannt werden, " sagte er.
Die Forscher untersuchten Mäuse , die gentechnisch verändert waren , um den menschlichen Ataxin -3-Protein , die überschüssige Glutaminbereiche überexprimieren. Die mutierten Mäusen durchgeführt schlecht auf Tests der motorischen Koordination im Vergleich zu normalen Mäusen und angezeigt altersabhängige Verlust von Nervenzellen in den gleichen Hirnregionen, die in SCA3 Patienten betroffen sind.
Um zu testen , ob blockieren Calcium-Freisetzung würde Symptome in den Mäusen zu lindern, behandeln die Forscher sie für ein Jahr mit Dantrolen , eine Droge , die Blöcke übermäßige Calcium-Freisetzung aus dem ER in Skelettmuskelzellen . Dantrolen ist für die Verwendung beim Menschen als Einmalnotfallbehandlungfür eine Reaktion auf die Anästhesie genehmigt.
Die Behandlung mit Dantrolen verbessert die Koordination der mutierten Mäusen und verlangsamt Hirnatrophie .
Dantrolen ist nicht für den langfristigen Einsatz bei Menschen jedoch wegen der Nebenwirkungen , die möglicherweise schädigen die Leber und das Herz und verursachen neurologische Probleme , sagte Dr. Bezprozvanny .
" Die Take-Home- Nachricht ist nicht so sehr , dass Dantrolen ist die Lösung für die Behandlung von SCA3 , sondern dass diese eine Richtung für die Forschung in eine bessere Medikamenten ähnliche Ziele mit weniger Nebenwirkungen zu blockieren ", sagte Dr. Bezprozvanny .
Die Forscher nun untersuchen , ob Blockieren der Calciumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum kann auch Funktion in Mausmodellen der Huntington und andere neurodegenerative Erkrankungen, wie spinozerebelläre Ataxie Typ 2 und verbessern Alzheimer-Krankheit .
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Andere UT Southwestern Forscher an der Studie beteiligt waren Dr. Xi Chen, Postdoc-Forscher in der Physiologie ; Dr. Tie- Shan Tang, Dozent für Physiologie ; Dr. Huiping Tu , ehemaliger Dozent für Physiologie ; Studentin Omar Nelson ; und Dr. Robert Hammer, Professor für Biochemie . Forscher von der Brunel University in London und RIKEN Brain Science Institute in Japan ebenfalls teil.
Die Studie wurde von der National Institutes of Health, der Robert A. Welch Foundation , die McKnight Stiftungsfonds für Neurowissenschaften , der National Ataxia Foundation, Ataxia UK , Ataxia MJD Research Project Inc. und MEXT Japans.
Dr. Ilya Bezprozvanny - http://www.utsouthwestern.edu/findfac/professional/0,2356,20034,00.html
Quelle: Aline McKenzie
UT Southwestern Medical Center