Modifikation von mutiertem Huntingtin Protein erhöht die Freigabe von Gehirnzellen

Eine neue Studie hat eine mögliche Strategie zum Entfernen des abnormen Proteins, verursacht identifiziert Huntington -Krankheit (HD) von Gehirnzellen , die das Fortschreiten der verheerende neurologische Erkrankung verlangsamen könnte . In der April- 3 Ausgabe von Zelle, Ein Team von Forschern aus der Massgeneral Institut für Neurodegenerative Erkrankungen (MGH -MIND ) wird beschrieben, wie eine Änderung des mutierte Form des Huntingtin-Protein scheint seinen Zerfall und Abbau durch normale zelluläre Prozesse zu beschleunigen.

"Verwenden der Huntington-Krankheit als Modell , wir einen Mechanismus, durch Änderung der krankheitsverursachende Protein selbst erleichtert eigene Methode der Verdauung und Verwertung der mutierten Protein der Zelle identifiziert ", sagt Dimitri Krainc , MD, PhD, der MGH -MIND und dem Massachusetts General Hospital (MGH ) Abteilung für Neurologie . " Diese verstärkte Clearance verbesserte neuronale Funktion und verhindert Neurodegeneration in zellulären und Tiermodellen . "

HD ist eine Erbkrankheit, die durch eine Mutation in dem Gen, das für ein Protein Huntingtin verursacht . Ablagerungen des abnormalen Protein akkumulieren im Gehirn , was zu einer Degeneration und den Tod von Gehirnzellen. Die Symptome der HD , die in der Regel beginnen, in den mittleren Jahren erscheinen , sind unkontrollierte Bewegungen , erratische Emotionen und Probleme mit Denken und das Gedächtnis . Symptome verschlimmern über den 10- bis 30-jährigen Verlauf der Erkrankung , bis die Patienten sterben an einer Reihe von Komplikationen .

Untersuchungen von Huntingtin durch MGH -MIND Forscher und ihre Mitarbeiter auf eine mögliche Verbindung mit einem Prozess der Proteinmodifikation genannt Acetylierung in denen Enzyme fügen Das Molekül eine Acetylgruppe an die Aminosäure Lysin. Während die Acetylierung von Histonen , Proteine ​​bei der Genregulation beteiligt sind, seit 40 Jahren bekannt sind, erst vor kurzem wurde entdeckt, daß andere Proteine ​​sowie acetyliertes , was darauf hindeutet , dass der Prozess über eine breitere Palette von Funktionen. Nach der Entdeckung , dass Huntingtin interagiert mit bekannten Acetylierung treibenden Enzymen setzte die MGH -MIND -Team heraus zu untersuchen, ob die Acetylierung hat eine Rolle in der Krankheit.

Nach ersten Bestätigung, dass Huntingtin wird durch eine spezifische Gruppe von Enzymen, acetyliert , zeigten die Forscher, dass mutierte Protein hergestellt beständig Acetylierung in Mäusegehirnen gebildet deutlich größeren Einlagen und war toxischer als Acetylierung empfindlichen Huntingtin . In einem Fadenwurm C. elegans- Modell der HD , Acetylierung von mutiertem Huntingtin deutlich reduziert Neurodegeneration . Andere Experimente zeigten, dass die Acetylierung beschleunigt Clearance des mutierten Proteins aus Zellen mittels autophagy - eine natürliche zelluläre Prozess zum Verdau und Entfernen von unnötigen oder abnormalen Proteinen und anderen Komponenten.

Ein Schlüssel Beobachtung war, dass die Acetylierung , bei der Erhöhung der Entfernung von mutiertem Huntingtin , hatte wenig Einfluss auf die normale Version des Proteins. "Eine der größten Herausforderungen der Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington , Morbus Alzheimer und Parkinson - all das beinhalten Ansammlung von Proteinen im Gehirn - hat , wie Abbaumaschinen, die nur entfernt die krankheitsverursachender Proteine ​​und lässt normale Proteine ​​unberührt aktivieren " Krainc erklärt .

" Unter mehreren Kandidaten HD Medikamente in der Entwicklung gibt einige, die Acetylierung zu erhöhen, aber wir müssen mehr bestimmte Versionen dieser Medikamente , die nur das mutierte Protein Ziel und wirken sich nicht auf andere zelluläre Signalwege zu identifizieren. Neben Huntingtin , prüfen wir , ob Acetylierung von anderen krankheitsassoziierten Proteine ​​wirkt sich auf ihre Zersetzung und interessieren sich für die detaillierten molekularen Mechanismen für die Anerkennung von acetyliert Proteine ​​durch den Autophagie Abbau Maschinen verantwortlich ", fügt er hinzu. Krainc ist außerordentlicher Professor für Neurologie an der Harvard Medical School .

Hinweise:

Co-Lead- Autoren des Papiers sind Zell Hyunkyung Jeong , MS, und Florian Dann , MD, MGH -MIND . Weitere Co-Autoren sind Joseph Mazzulli , PhD, und Libin Cui , PhD, MGH -MIND ; Anne Hart , PhD, und Cindy Voisine , PhD, MGH Zentrum für Krebsforschung ; Thomas Melia , PhD, der Yale University ; Jeffrey Savas und Naoko Tanese , PhD, der New York University ; Paolo Paganetti , PhD, Novartis Pharmaceuticals ; und Ai Yamamoto , PhD, Columbia College of Physicians und Chirurgen. Die Studie wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Institutes of Health.

Massachusetts General Hospital , in 1811, ist das Original und größten Lehr-Krankenhaus der Harvard Medical School. Die MGH führt den größten Krankenhaus-basierte Forschung Programm in den Vereinigten Staaten , mit einem jährlichen Forschungs-Budget von mehr als 500 Millionen Dollar und großen Forschungszentren AIDS , Herz-Kreislaufforschung , Krebs, Computer- und Integrative Biologie, Haut -Biologie, Humangenetik , medizinische Bildgebung, neurodegenerativen Erkrankungen , regenerative Medizin, Systembiologie, Transplantation Biologie und photo .

Quelle:
Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital