Neue therapeutische Strategie könnte Toxic Protein bei den meisten Patienten Ziel mit der Huntington-Krankheit

Howard Hughes Medical Institute Forscher haben winzige RNA-Moleküle , die aus dem Gen, das bewirkt, dass still ausgelegt Huntington -Krankheit ohne Beschädigung Das ist Gen gesunde Gegenstück , das die Gesundheit und Vitalität von Neuronen unterhält . Labor- Studien deuten darauf hin , dass eine einzige small interfering RNA könnte die Produktion des schädlichen Huntingtin -Protein in fast die Hälfte der Menschen mit der Krankheit zu reduzieren. Weitere 25 Prozent der Patienten können von einer aus einem Satz von vier zusätzlichen small interfering RNAs profitieren.

Phillip D. Zamore ein HHMI Ermittler an der University of Massachusetts Medical School in Worcester, und seine Kollegen ihre Ergebnisse in einem Artikel veröffentlicht am 9. April 2009 in der Fachzeitschrift Current Biology .

Gibt es keine Behandlung für die Huntington- Krankheit, die durch eine mutierte Form des Huntingtin -Gen verursacht wird . Huntingtin ist für gesunde Nervenzellen benötigt wird, aber das mutierte Gen macht ein toxisches Protein , die überschüssigen Mengen der Aminosäure Glutamin enthält .

Der Schlüssel, ob das Huntingtin -Gen normal oder defekt ist , liegt in der Art der genetischen Stotter : eine repetitive Sequenz der DNA- Triplett CAG , die kodiert für die Aminosäure Glutamin. Strecken der CAG " Wiederholungen " werden in jeden Menschen Huntingtin -Gen , aber die Länge variiert . Das normale Gen eine Sequenz von zwischen sechs und 34 CAG-Wiederholungen enthält der anormalen Gens viele mehr. In der Tat, jede DNA-Abschnitt mit mehr als 40 dieser Wiederholungen sorgt dafür, dass sein Träger wird Huntington zu entwickeln - desto höher ist die Anzahl der Wiederholungen , je früher die Krankheit Streiks und desto größer ist seine Wildheit . Die abnorme Huntingtin -Proteins bewirkt Bewegungsstörungen, kognitiven Versagen und schließlich Tod. Kinder , die ein Elternteil mit der Huntington-Krankheit haben, haben eine 50 -prozentige Chance zu erben die Krankheit selbst.

Zamore untersucht, wie RNA-Interferenz können verwendet werden, um Gene gezielt zum Schweigen zu bringen . In den 1990er Jahren , er und andere Wissenschaftler gelernt, konnten sie die Produktion von spezifischen Proteinen durch die Einführung von doppelsträngiger RNA in die Zelle , die identisch mit der RNA sie ausschalten wollte, ist heruntergefahren. Diese RNA-Stränge , so kurz bekannt interfering RNA (siRNA ) , in Scheiben schneiden neben der ursprünglichen RNA, die die Zelle dann zerstört .

Aber vor neun Jahren , als Forscher Neil Aronin , der auch bei UMass Medical School ist , vorgeschlagen, mit der Technik zum Angriff Huntington , Zamore nicht sehen konnte, einen Weg .

" Ich erklärte ihm , dass man nicht ", sagte Zamore . Das Problem war, daß das Syndrom-Gen und seine gesunden Allel sind nahezu identisch und Zamore gesagt Aronin , dass er nicht in der Lage, zwischen den beiden Formen von Huntingtin unterscheiden. "Dann , als er mein Büro verließ, kam mir der Gedanke , dass Sie könnte", erinnert er sich. Der Schlüssel war, einen so genannten Single Nucleotide Polymorphism oder SNP .

Ein SNP ist eine beliebige Stelle auf dem genetischen Code , die von einer Einheit variiert . Der genetische Code ist mit vier Buchstaben, A, C , T und G, die für die vier Nukleotide , Adenosin, Cytidin , Thymidin und Guanosin stehen geschrieben. Das Muster dieser Nukleotide diktiert , welches Protein von einem gegebenen Gen kodiert wird . DNA in den Zellkern als Boten-RNA , die den Kern verlässt und beginnt die Herstellung von Proteinen auf der Basis der Reihenfolge der vier Basen transkribiert. Eine Person, die zwei Kopien von jedem Gen kann an diesen Stellen zu variieren " , nur weil die beiden Eltern haben unterschiedliche Herkünfte " Zamore sagte .

Zamore , Aronin , und ihre Mitarbeiter beschlossen, für eine solche Änderung im Huntingtin -Gen zu suchen. Es war ein bisschen wie ein lange nicht. Auch wenn das Labor gefunden relevanten SNPs , war es wahrscheinlich nur wenige Menschen würden dieselben Polymorphismen zu teilen , so dass die Medikamentenentwicklung und Erprobung fast - wenn nicht gar - unmöglich.

Dann bekam sie Glück . Die Suche nach SNPs im Erbgut von 109 Huntington -Patienten aufgedeckt eine einzige SNP von 48 Prozent der Menschen mit der Huntington- geführt . "Das SNP tatsächlich mit der Erkrankung assoziiert . Wir wissen nicht, warum", sagte Zamore . Das bedeutete, dass ein einzelner siRNA könnte abgeschaltet Ausdruck in der mutierten Huntingtin -Gen - , während Zellen "gesunden Huntingtin Gene intakt - in fast der Hälfte aller US- und Patienten European Huntington .

" Der aufregendste Teil der Studie wurde der Suche nach einer siRNA , die eindeutig ist der Spitzenkandidat für eine klinische Studie , in der der Patient Bevölkerung Schätzungen ausreichend groß sein, dass es Sache der Entwicklung eines Medikaments konnte man in den Probe nehmen", sagte Zamore .

"Das nimmt die größte Sorge die wir hatten, das war, dass die Zahl der siRNAs müssten wir , um die Auswirkungen auf die Krankheit haben, zu groß wäre zu prüfen, und in der Folge die FDA würde nie eine Studie zu genehmigen , " fuhr er fort .

Durch Zugabe eines siRNA gegen eine der anderen beiden gemeinsamen SNPs , so Zamore Genin könnte wirksam in 75 Prozent der Patienten mit der Huntington-Krankheit in den Vereinigten Staaten und Europa. Obwohl die Gruppe fand andere SNPs , Targeting mehr von ihnen konnte die Zahl der Patienten , die geholfen werden konnte zu erhöhen, sagte er.

Das nächste Problem wurde entwickelt siRNAs , die zwischen Ziel-mRNAs und Nichtziel diskriminieren könnte . "Das erwies sich als frustrierend schwierig ", sagte Zamore . In Tests von menschlichen Zellen , die siRNA manchmal geschnitten die Krankheit RNA , wie es sollte. Aber manchmal ist es die normale Huntingtin RNA zerstört auch. Um diesen Fehler zu vermeiden, Zamore und seine Kollegen geändert noch eine Nukleotid-Base auf der siRNA . Nun war die RNA silencing verschieden von der gesunden mRNA durch zwei Nukleotide , so dass es weniger wahrscheinlich die guten RNA zu packen.

Weitere Untersuchungen an Mäusen wird die Wirksamkeit der siRNA -Tool zu untersuchen. " Die siRNA muss ausreichend stabil sein , und muss in die richtigen Zellen zu erhalten, und muss zwischen den beiden (Gene) zu unterscheiden. Es ist unglaublich teuer Arbeit ", sagte er .

Zamore erkennt an, dass auch bei diesem Fortschritt , sind sie weit davon entfernt, eine Behandlung für Chorea Huntington . " Die Huntington- Community ist sehr versierte über das Verständnis, dass der wissenschaftliche Fortschritt wird immer trotten . Es ist die Summe der vielen kleinen Schritte . Aus unserer Sicht ist das Wichtigste, was unter diese Schritte , um zu halten. "

Quelle:
Jennifer Michalowski
Howard Hughes Medical Institute