Kleine Moleküle Könnte Blockmutante Proteinproduktion in Huntington-Krankheit

Moleküle, die selektiv die Proteinproduktion behindern können menschliche Zellen, die aus der Herstellung der anomalen Molekülen, die dazu führen, stoppen Huntington-Krankheit Forscher am UT Southwestern Medical Center haben festgestellt .

Diese künstlichen Moleküle wurden auch gegen die abnorme Protein, das Machado-Joseph- Krankheit , eine neurologische Erkrankung ähnlich wie Chorea Huntington verursacht.

Die Arbeit ist nur in kultivierten Zellen durchgeführt worden ist, und es wird Jahre dauern, bis die Wirksamkeit dieser Verfahren kann bei Patienten getestet werden , warnte der Forscher.

"Ich würde nicht wollen, Huntington- Patienten oder Genträger geben keine falschen Hoffnungen , aber ich bin gespannt , wo diese Arbeit in Zukunft ", sagte Dr. David Corey, Professor für Pharmakologie und Biochemie am UT Southwestern und leitende Autor die Studie, die Online 3. Mai in erscheint Nature Biotechnology.

Die Forscher " Ansatz beruht auf Eingriffe in die Schritte, durch die genetische Information in Zellen " übersetzt "von DNA , Proteine ​​zu machen , die durchführen lebenswichtige biologische Funktionen .

Huntington und Machado -Joseph sind fatal Erbkrankheiten , die durch abnorme Wiederholungen eines kleinen Segments in DNA einer Person oder der genetische Code , der die Buchstaben CAG dargestellt verursacht . Diese Mutationen führen zu einer Fehlfunktion des Körpers produzieren Proteine, die Krankheiten verursachen. Je mehr Wiederholungen , desto schlechter ist die Krankheit , und der früher im Leben es erscheint. Eine Person, die mit der Krankheit trägt eine normale Kopie des Gens und eine mutierte Kopie in seine Zellen .

In Huntington tritt diese CAG-Repeat in einem Gen namens Huntingtin und in Machado -Joseph , in einem Gen namens Ataxin -3 kommt es . Eine Person mit Huntington kann bis zu 100 CAG -Wiederholungen . CAG -Wiederholungen werden in mehreren anderen neurodegenerativen Erkrankungen , einschließlich Fragiles X-Syndrom ist die häufigste Form der geistigen Behinderung und Muskeldystrophie beteiligt.

Während diese Gene sind am besten für die verheerenden Auswirkungen ihrer mutierten Formen bekannt ist, sind ihre normalen Formen essentiell für die Embryonalentwicklung , Nervenfunktion und andere körperliche Prozesse . Jede Behandlung , die mit den mutierten Formen stört müssen die Normalformen ebenso unberührt wie möglich zu verlassen , sagte Dr. Corey .

" Der Versuch, einzugreifen, ist sehr riskant , aber weil das Problem ist wichtig , es lohnt sich ", sagte er .

In der aktuellen Studie , erstellt die Forscher kurze Stücke von Molekülen, die Ribonukleinsäure (RNA ) , die chemische Cousin von DNA ähneln. Diese imitiert , genannt PNAs und LNAs wurden speziell entwickelt, um zu binden, um CAG-Wiederholungen , die Verhütung Zellen von der Erstellung der abnormalen Proteinen. Die Forscher auch entworfen kurze Abschnitte der RNA genannt small interfering RNA oder siRNA, mit CAG -Wiederholungen stören.

In Zellen von Patienten Huntington , PNAs , LNAs und siRNAs verringert die Menge des mutierten Proteins hergestellt , in einigen Fällen bis zu 100 Prozent. Der Effekt war am größten, wenn die Verbindungen eingemischt mit langen Längen von CAG-Wiederholungen ; die Wirksamkeit variiert jedoch zwischen Zellen von verschiedenen Patienten entnommen.

Einige Formen dieser Verbindungen ließ die normalen Formen von Huntingtin und Ataxin -3 Proteine ​​ungestörte , aber andere Verbindungen, teilweise oder vollständig ihre Bildung blockiert. In einigen Zellen , einige der RNA imitiert drastisch reduziert die Produktion der beiden mutierten und normalen Proteinen - eine unerwünschte Wirkung , sagte Dr. Corey .

Diese Ergebnisse zeigen, daß eine weitere Feinabstimmung der Molekülstrukturen der RNA imitiert wird benötigt, um die Wirkungen auf normale Proteine ​​zu minimieren.

"Es ist ermutigend , dass die kleinen chemischen Veränderungen könnten wesentlich verbessern Selektivität ", sagte Dr. Corey . "Wenn wir eine Handvoll von Verbindungen zu testen und zu identifizieren, besseren, haben wir Grund zu glauben, dass mehr Tests werden weiterhin signifikante Verbesserung zu produzieren. "

Weil dieser Studie wurde in kultivierten Zellen durchgeführt , und nicht in ganzen Tieren oder Menschen , jedoch nicht angibt, wie viel von den anormalen Proteine ​​müssen gesperrt , um die Krankheit wirksam behandelt werden kann, wobei er. " Fünfzig Prozent Hemmung könnte genug sein, aber das ist noch offen ", sagte Dr. Corey .

In zukünftigen Studien wollen die Forscher , diese RNA imitiert in ganzen Tieren versuchen , mit mehreren verschiedenen Mutationen der Gene .

Laurie Tompkins , der Neurogenetik Zuschüsse an den National Institutes of Health National Institute of General Medical Sciences betreut , die die Fähigkeit, einzelne Gene zu steuern macht diese Arbeit abheben.

" Durch die Nutzung von Verfahren, die in normalen Zellen auftreten , hat Dr. Corey eine clevere Möglichkeit, dies zu , die gut , neue Wege zu Huntington und anderen verwandten Krankheiten zu bekämpfen führen können, zu tun zu kommen ", sagte sie .

Andere UT Southwestern Forscher aus der Abteilung für Pharmakologie an der Studie beteiligt waren Co-Lead Autoren Dr. Jiaxin Hu, Assistant Instructor und Dr. Masayuki Matsui , Postdoc-Forscher ; Dr. Keith Gagnon, Postdoc-Forscher ; und Doktorand Jacob Schwartz ; Dr. Juni Wu , Assistant Instructor in Physiologie ; und Dr. Ilya Bezprozvanny , Professor für Physiologie , Nahmen ebenfalls teil , ebenso wie Forscher von Sigma-Aldrich Genopole Campus in Frankreich.

Die Studie wurde von der High-Q -Stiftung, die National Institutes of Health , der Welch Foundation und der Ataxia MJD Research Project Inc. finanziert

Quelle:
Aline McKenzie
UT Southwestern Medical Center