Disturbed Calcium Signaling Mai spielen eine entscheidende Rolle in der Hirnzelldegeneration

University of Utah School of Medicine Forscher und ihre Kollegen an der University of Texas (UT) Southwestern Medical Center haben starke Hinweise, dass abnorme gefunden Kalzium Signalübertragung in Nervenzellen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von spinozerebellären Ataxie Typ 2 ( SCA2 ) zu spielen, eine Erkrankung verursachen fortschreitenden Verlust der Koordination, Sprach Schwierigkeiten und abnorme Augenbewegungen. Ihre Ergebnisse sind veröffentlicht in der 27. Juli 2009 Ausgabe veröffentlicht Journal of Neuroscience.

SCA2 ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung, betrifft vor allem Neuronen genannt Purkinje-Zellen im Kleinhirn , dem Bereich des Gehirns , die willkürliche Muskelbewegungen, Balance und Körperhaltung kontrolliert . Es gehört zu einer Gruppe von genetischen Erkrankungen, die durch Ataxie oder Verlust der Muskelkoordination .

"Wir haben seit einiger Zeit , dass , auf molekularer Ebene , SCA2 durch Glutamin wiederholen Mutationen im Ataxin -2-Gen verursacht bekannt, aber der genaue Mechanismus der Purkinje- Zelldegeneration ist nicht gut verstanden ", sagt Stefan -M. Pulst , MD, Universität von Utah Professor und Vorsitzender der Neurologie, Mitglied des Brain Institute an der University of Utah, und Mitwirkender Autor dieser Studie . Pulst Gruppe entdeckte auch das Ataxin -2-Gens im Jahr 1996 .

Die Glutamin- Wiederholung Mutationen in SCA2 gefunden werden auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Huntington -Krankheit ( HD) und spinozerebellärer Ataxie Typ 3 ( SCA3 ) gefunden. Es wird allgemein angenommen , dass diese Erkrankungen eine gemeinsame pathogene Mechanismus . Ilya Bezprozvanny , PhD, Associate Professor für Physiologie bei UT Southwestern Medical Center, und seine Gruppe zuvor entdeckt hatte Beweise, die Calcium-Signal gestört spielte eine wichtige Rolle in der Pathologie der HD und SCA3 , so dachten sie, dass abnorme Calcium-Signal könnte auch in SCA2 beteiligt sein.

Calcium -Signalisierung bezieht sich auf die Bewegung oder die Freisetzung von Calciumionen als eine Form der zellulären Kommunikation . Bezprozvanny und seine Mitarbeiter gezeigt, dass die Mutante Ataxin -2-Gens stark mit einem intrazellulären Calciumfreisetzung Kanal zugeordnet , der Erhöhung der Empfindlichkeit des Kanals zur Aktivierung. Sie fanden auch heraus , dass eine verbesserte Calcium-Signal trugen zu dem Tod von Purkinje -Zellen in Zellkultur, aber dieser Effekt könnte durch Dantrolen , eines Stabilisators der intrazellulären Calcium-Signal gedämpft werden. Bezprozvanny und seine Kollegen dann genähert Pulst , die ein Mausmodell der SCA2 entwickelt hatte , um zu testen , ob diese Ergebnisse in gentechnisch veränderten Mäusen repliziert.

Die Autoren entdeckten, dass Dantrolen wirksam bei der Linderung der motorischen Koordination Defizite bei Mäusen mit einer mutierten Ataxin -2-Gen war . Nach der Dantrolen für einen Zeitraum von neun Monaten gefüttert wurden diese Mäuse festgestellt, dass die motorische Koordination , die ähnlich wie bei normalen Mäusen haben, und sie zeigten keine signifikanten nachteiligen Auswirkungen von langfristigen Behandlung mit der Calcium-Signalstabilisatorleiden . Die Wissenschaftler entdeckten auch, dass , über die positiven Auswirkungen auf die Koordination , Fütterung Dantrolen an Mäusen mit einem mutierten Ataxin -2-Gens reduziert den Tod von Purkinje-Zellen im Kleinhirn .

"Wir waren alle begeistert, zu finden, dass Dantrolen hatte eine ausgeprägte Wirkung in unseren Mäusen ", sagt Pulst . "Es verhindert Verschlechterung der motorischen Funktion und Purkinje Zelltod. "

Dantrolen ist für die Verwendung beim Menschen zur Behandlung von Muskelspastizität genehmigt. "Obwohl es zeigte Wirkung bei Mäusen mit Ataxie , könnte es größere Nebenwirkungen bei menschlichen Patienten mit Ataxie haben, weil es kann Sedierung und Muskelschwäche führen. Daher ist dieses Medikament sollte in kontrollierten klinischen Studien vor der weit verbreiteten Einsatz in SCA2 Patienten bewertet werden , " warnt Pulst .

Zusammen mit ihren früheren Studien über HD und SCA3 Genommen hat die Forschergruppe jetzt Beweise, dass gestörte Calcium-Signal trägt zur Pathogenese von mindestens drei geerbt Ataxien . Dies spricht stark dafür , dass abnorme neuronale Calcium-Signal kann auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen durch Glutamin wiederholen Mutationen beteiligt sein.

Man schätzt, dass SCA2 wirkt nicht weniger als ein oder zwei von 100.000 Menschen . " Neurodegenerative Erkrankungen wie HD und SCA2 sind progressiv und haben keine bekannte Heilmittel in diesem Moment ", so Pulst . "Calcium Signal Stabilisatoren wie Dantrolen oder ähnliche Verbindungen können einen neuen Weg für die Untersuchung im Labor und in klinischen Studien zu Behinderung und Fortschreiten der Krankheit zu begrenzen . "

Quelle:
Dennis Jolley
University of Utah Gesundheitswissenschaften