Mechanismus für mögliche Friedreich-Ataxie Drug Uncovered

Mit cleveren Chemie, ist ein Scripps Research Team das Enzym Ziel einer Medikamentengruppe , die das Fortschreiten der verheerenden Krankheit Friedreich-Ataxie in Mäusen gestoppt und kann das gleiche für die Menschen tun hervorgehoben. Die Ergebnisse, die in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus Repligen Corporation entwickelt wurde , helfen voran diesen Behandlungsansatz einen Schritt näher in Richtung der klinischen Studien , die eine willkommene Veranstaltung für Krankheit leiden, die derzeit nur wenige Behandlungsmöglichkeiten sein wird .

Die Arbeit , wie die Leitartikel des 25. September 2009 Ausgabe der Zeitschrift berichtet Chemiekönnte auch zu Behandlungen führen zu Erkrankungen wie Huntington -Krankheit und die spinozerebellären Ataxien .

"Es wird sehr lohnend sein , wenn unsere Arbeit führt tatsächlich zu einer Therapie für Fried ", sagt Joel Gottesfeld , ein Professor in der Abteilung für Molekularbiologie und Leiter des Scripps Research Team, das die potenzielle Behandlung entdeckt. "Das ist eine schreckliche Krankheit . "

Friedreich-Ataxie , die zu leiden einer von jeweils 20.000 bis 50.000 Menschen in den Vereinigten Staaten wird durch eine unzureichende Produktion des Proteins Frataxin , die zur Degeneration von Nervengewebe und eine Reihe von Komplikationen einschließlich führt verursacht Herzkrankheit und Skoliose . In den meisten Fällen sind Kranken letztlich an den Rollstuhl gefesselt und viele sterben, als junge Erwachsene .

Forscher haben diese niedrigen Frataxin Produktion zu einem großen Wiederholung eines bestimmten DNA -Triplett -Muster im Frataxin -Gen gebunden. Obwohl viele Fragen offen bleiben , scheint es, dass die ungewöhnliche DNA-Struktur von diesen Wiederholungen resultierenden irgendwie zieht Enzyme als Histon-Deacetylasen ( HDACs ) bekannt. Diese Enzyme verändern die Verpackung der DNA in die Chromosomen in einer Weise, die die Expression des Frataxingen inaktiviert , wenn sie intakt bleibt.

Im Jahr 2006 berichtete die Gottesfeld Team die Entdeckung einer Verbindung einfach als 4b , die HDAC-Aktivität blockiert , Starthilfe Frataxin Produktion in weißen Blutzellen von Patienten Fried . Spätere Arbeiten zeigten, dass ein enger Derivat von 4b erhöht das Niveau des Frataxin- Produktion in einem Mausmodell für Friedreich-Ataxie .

Doch die Forscher blieb unsicher, wie diese Moleküle zu arbeiten , und das Verständnis Aktivität eines Arzneimittels ist entscheidend für Fortschritte mit der Arzneimittelentwicklung sowie zu gewinnen besseres Verständnis der Krankheit .

Um diese Frage zu beantworten , Chunping Xu, ein Postdoc- Research Associate in Gottesfeld Labor , zog auf der Arbeit von Scripps Forschungsprofessoren Barry Sharpless und Ben Cravatt ihren Gruppen . Unter Verwendung einer Technik, die als " Click-Chemie ", und andere Verfahren genannt, kombiniert Xu 4b mit einem fluoreszierenden Marker , was zu einer Verbindung namens 1 -BP . Sie inkubiert dann diese Schöpfung mit Proben verschiedener HDACs . Wenn das Enzym oder die Enzyme gezielt wurde fluoreszierend, würde sie wissen, es liegt eine zwingende mit 1- BP war .

Die Ergebnisse waren eindeutig. " Dieses Molekül hat gerade eine erstaunliche Vorliebe für HDAC3 über einen der anderen HDAC- Enzyme ", sagt Gottesfeld .

Ähnliche Experimente mit 1 -BP und Auszüge aus Fried Patienten Zellen und anderen Tests, die von Repligen getan bestätigt HDAC3 als Ziel .

HDAC3 ist Teil einer ganzen Familie von HDACs (mindestens 18) , die beteiligt gewesen sein könnte . Durch die Identifizierung der eine, die gerade spielt eine Schlüsselrolle haben die Wissenschaftler den Weg zeigte , oder zumindest einen Pfad kann , dass die Produktion des Proteins Frataxin steuern. Damit identifizierten die Wissenschaftler besser positioniert, um zu verstehen , was die Ursache der Krankheit.

Mit solchen Informationen über den Mechanismus eines möglichen Drogentherapie ist auch entscheidend für das Verständnis , welche Auswirkungen ein Medikament könnte bei Patienten haben . Die Arbeit des Gottesfeld Team wurde in Zusammenarbeit mit Forschern aus Repligen Corporation mit Sitz in Waltham, MA basiert , die der Verfolgung ist ein Fried Behandlung für den menschlichen klinischen Studien abgeschlossen .

Aber die Arbeit des Scripps Research Team ist noch nicht fertig. Gottesfeld und seine Kollegen werden weiterhin HDAC3 und ihre Inhibitoren in der Hoffnung auf die Identifizierung genau, wie dieses Enzym steuert Frataxin Produktion zu studieren, und sei es direkt oder indirekt inaktiviert den Frataxin -Gen . Diese Arbeit könnte dazu beitragen, Wissenschaftler besser verstehen, wie Fried und ähnliche Krankheiten wie Huntington- Weiterentwicklung, verbessern die Chancen für wirksame Behandlungen .

"Wenn man tiefer in die Mechanismen ", sagt Gottesfeld , "Man weiß nie , wenn Du kannst neue Ziele und neue therapeutische Interventionen , die noch besser als das, was mit dem Sie arbeiten sind zu entdecken. "

Diese Arbeit wurde durch das Nationale Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall der National Institutes of Health , der Friedreich-Ataxie Research Alliance , Gofar , Ataxia UK und Repligen Gesellschaft unterstützt.

Neben Xu und Gottesfeld , Autoren auf dem Papier mit dem Titel " Chemische Sonden identifizieren, eine Rolle für die Histon-Deacetylase 3 in Friedreich-Ataxie gene silencing " sind Elisabetta Soragni , C. James Chou, und David Herman vom Scripps Research und Heather und Gipser James Rusche aus Repligen Corporation.

Quelle:
Mika Ono
Scripps Research Institute