Subtile Veränderung Reduziert pathogene Potential der Huntington- Protein

Wissenschaftler haben eine molekulare Schlüsselschalter , der den Beginn der Fahrt identifiziert Huntington-Krankheit (HD) , eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung , die zu schweren Störungen der Muskelkoordination und der kognitiven Funktion führt . Die Forschung, herausgegeben von Cell Press in der 24. Dezember Ausgabe der Zeitschrift Neuron veröffentlicht wurde, verbessert das Verständnis der Pathogenese und HD können neue Strategien zur Behandlung dieser verheerenden Erkrankung des Gehirns leiten.

HD wird durch eine außergewöhnlich lange Wiederholen Strecke von der Aminosäure Glutamin in einem großen Protein Huntingtin verursacht ( HTT ) . Huntingtin ist gedacht, um als eine Art von Molekülgerüst , das viele komplizierte zelluläre Prozesse vermittelt funktionieren . "Es ist unklar, wie das mutierte Protein verursacht, altersbedingte und fortschreitenden Verlust von Gehirnzellen bei Patienten mit Huntington-Krankheit ", erklärt Senior- Autor der Studie X. William Yang, MD, Ph.D., der Jane und Terry Semel Institut für Neurowissenschaften und das menschliche Verhalten an David Geffen School of Medicine an der UCLA . "Unsere Studie untersucht, ob Regionen des Proteins neben der Polyglutamin- Mutation spielen eine Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung. "

Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass zwei spezifische Aminosäuren in htt , Serin 13 (S13) und Serin 16 ( S16) , phosphoryliert werden. Phosphorylierung ist ein relativ gemeinsamen Signalisierungsmechanismus , der Proteine ​​ermöglicht, über Befestigungs von Phosphatgruppen an bestimmte Aminosäuren reguliert werden. Um die Bedeutung der Phosphorylierung Pathogenese in einem Mausmodell von HD zu untersuchen, Dr. Yang und Mitarbeitern eingeführten Mutationen , die hervorgerufen oder verhindert die Phosphorylierung der die volle Länge Mutante htt ( MWBT ) . Genauer gesagt, die S13 und S16 ersetzt sie mit phosphomimetic Aspartat (SD) oder phosphoresistant Alanin (SA) .

Die Forscher fanden heraus , dass die in voller Länge MWBT induzierte Motor und psychiatrischen artigen Verhaltensdefiziten , MWBT Aggregation und selektive Neurodegeneration in den SA -Mäusen , sondern dass diese pathologischen Veränderungen waren in den SD -Mäusen fehlen. Darüber hinaus hatte SD -Mutationen einen dramatischen Einfluss auf den Prozess der Proteinaggregation , während MWBT SA Mutationen nicht. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse zeigen, dass feine molekulare Veränderungen von nur zwei Aminosäuren in voller Länge MWBT drastisch reduziert die Pathogenität des mutierten Proteins .

"Es ist nun von entscheidender Bedeutung , um zu verstehen, wie subtile Änderungen in dieser kritischen molekularen Schalter kann eine solche tiefgreifende Auswirkungen auf Pathogenese der Erkrankung haben", sagte Yang . "Es ist auch wichtig, dass für Medikamente, verstärken oder nachahmen, die Auswirkungen der Phosphorylierung das dazu beitragen kann , das Huntingtin- Protein entgiften und verhindern das Auftreten von HD kann zu screenen. "

Die Forscher schließen Xiaofeng Gu, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA ; Erin R. Greiner, Universität von Kalifornien, Los Angeles, Los Angeles, CA ; Rakesh Mishra , University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA ; Ravindra Kodali , University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA ; Alex Osmand , University of Tennessee Graduate School of Medicine , Knoxville, TN ; Steven Finkbeiner, University of California, San Francisco, San Francisco , CA; Joan S. Steffan , University of California, Irvine, Irvine, CA ; Leslie Michels Thompson, University of California, Irvine, Irvine, CA ; Ronald Wetzel, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA ; und X. William Yang, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA.

Quelle:
Cathleen Genova
Cell Press