Alnylam und Mitarbeiter präsentieren Daten aus mehreren präklinischen und klinischen Programme auf RNAi Keystone Symposium

Alnylam Pharmaceuticals , Inc. (Nasdaq: ALNY ), einem führenden RNAi-Therapeutika , gab heute bekannt , dass es präsentiert Daten aus mehreren präklinischen und klinischen Programme auf der " RNA- Silencing : Mechanismus , Biologie, und Anwendung" Keystone Symposium Januar 14- 19, 2010 in Keystone , Colorado. Alnylam und seine Mitarbeiter präsentierten Daten von Alnylam therapeutische Programme einschließlich Transthyretin (TTR) -vermittelten Amyloidose und Huntington -Krankheit Sowie neue Daten über die Lieferung Ansätze für die systemische Verabreichung von RNAi-Therapeutika . Des Weiteren wurden die Ergebnisse für das erste umfassende Analyse der " kanonischen " siRNAs im Vergleich zu " dicer Substrat" ​​siRNAs , die eine überlegene Leistung der " kanonischen " siRNAs vorgestellt.

" Alnylam Wissenschaftler und Mitarbeiter weiterhin bedeutende Fortschritte bei der Förderung der Übersetzung von RNAi , um eine robuste Wirkstoffforschungsplattform für innovative Arzneimittel zu schaffen machen", sagte Victor Kotelianski , MD, Ph.D., D.Sc. , Senior Vice President , Senioren Alnylam Fellow. " Wir sind von den in dieser Sitzung von unserer TTR -vermittelte Amyloidose und Hungtinton -Krankheit therapeutische Programme präsentierten Daten aufgefordert , unter anderem. Wir sind auch durch die bemerkenswerten Fortschritte, die wir und unsere Mitarbeiter sind in der Lieferung von RNAi-Therapeutika so aufgeregt. Schließlich unserem umfassende Studie zum Vergleich von in vitro und in vivo Eigenschaften der kanonischen und dicer Substrat siRNAs bestätigt, dass der natürlich vorkommende kanonischen siRNA Struktur ist in der Tat überlegen. "

Struktur Aktivität von siRNA Designs

In einem Poster mit dem Titel " Umfassende Beurteilung von Canonical vs. Dicer - Substrat siRNAs in vitro und in vivo ", präsentiert Alnylam Wissenschaftler Daten über die Wirksamkeit von Dicer -Substrat- siRNA verglichen mit kanonischen siRNA -Konstrukte . Die Studie zeigte in vitro und in vivo -Potenzen , wie Haltbarkeit, kanonischen und Dicer Substrat siRNAs vergleichbar. Allerdings wurden kanonische siRNAs gefunden, eine überlegene Leistung in Bezug auf die Verträglichkeit zu zeigen.

Dabei stellen sich zwei gut charakterisierte Gene - PTEN und Faktor VII - wurden als RNAi Targets untersucht , und über 300 siRNAs wurden entworfen , synthetisiert und in vitro und in vivo untersucht. Die Daten zeigten, dass :

- Hochaktiven siRNAs mit beiden Ansätzen , sowohl in vitro als auch in vivo identifiziert werden und sind in vergleichbarer Wirkungsstärke , wie die Haltbarkeit des Zielgenin;

- Dicer Substrat siRNAs wurden als weniger tolerant für die Einführung von chemischen Modifikationen, wie sie im Vergleich zu kanonischen siRNAs , was es schwieriger macht , chemische Modifikationen zu verwenden, um potentielle immunstimulatorischen Eigenschaften aufzuheben ; und

- Schließlich dicer Substrat siRNAs zeigten in vitro gegenüber kanonischen siRNAs , wahrscheinlich aufgrund von Interferenzen mit endogenen microRNA Biogenese erhöhte Zelltoxizität .

Transthyretin (TTR) -vermittelte Amyloidose ( ATTR )

Alnylam entwickelt ALN- TTR , ein systemisch geliefert RNAi therapeutischen Targeting die TTR -Gen zur Behandlung von ATTR , darunter familiäre Amyloidose Polyneuropathie (FAP) und familiäre Amyloidose Kardiomyopathie (FAC) . In einem Poster mit dem Titel "Entwicklung von ALN- TTR , ein RNAi- Therapeutikum für die Behandlung von Transthyretin -Amyloidose " Alnylam Wissenschaftler und Mitarbeiter präsentiert präklinische Daten weitere Demonstration der potenziellen therapeutischen Nutzen einer therapeutischen RNAi Ziel TTR zur ​​Behandlung von ATTR .

Die neuen Untersuchungen wurden von Alnylam Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Maria Joao Saraiva , Ph.D. geführt des Instituts für Molekular- und Zellbiologie in Portugal in einem transgenen Mausmodell , wo die menschliche V30M mutiert TTR überexprimiert wird . Daten aus diesen Studien , die an Alnylam R vorgestellt wurden Neuropathie und die schwere gastrointestinale Dysfunktion bei Patienten mit ATTR beobachtet. Die therapeutische Wirksamkeit für ALN- TTR wurde etwa zwei Monate nach der Einnahme gemessen.

Alnylam beabsichtigt, eine Phase I-Studie im ersten Halbjahr 2010 für die systemische RNAi therapeutische , ALN- TTR01 zur Behandlung von ATTR initiieren. ALN- TTR01 verwendet einen stabilen Nukleinsäure - Lipidpartikel ( SNALP ) Formulierung der ersten Generation in Zusammenarbeit mit Tekmira Pharmaceuticals Corporation entwickelt. Außerdem Alnylam voran ALN- TTR02 mit seiner LNP -Plattform der zweiten Generation .

Huntington-Krankheit

Alnylam entwickelt ALN- HTT , ein Medikament - Gerätekombination zur Behandlung der Huntington-Krankheit, in Zusammenarbeit mit Medtronic , Inc. In einem Poster mit dem Titel " Entwicklung von RNAi- Therapeutika für Huntingtin mit direktem CNS Lieferung, " der beiden Unternehmen , in Zusammenarbeit mit Professor Don M. Gash Labor an der Universität von Kentucky College of Medicine, in vivo-Daten präsentiert Nachweis der potenziellen therapeutischen Nutzen der ALN- HTT . Diese präklinische Daten , von denen einige bereits auf dem Weltkongress für die Huntington-Krankheit 2009 im September 2009 vorgestellt , zeigte, dass eine siRNA gezielt den Huntingtin -Gen findet breite Verteilung im ZNS folgenden kontinuierlichen direkten ZNS- Verwaltung, sowie robuste Silencing das Huntingtin- Gen-mRNA . Die Daten zeigten auch, dass Repression beträchtlichen Abständen von der Infusionsstelle erreicht und wurde gut folgenden kontinuierlichen Gleich CNS Verabreichung über einen Zeitraum von etwa einem Monat vertragen. New präklinischen Forschung auf der Hauptversammlung vorge zeigte, dass eine Inaktivierung des Huntingtin- Gen-mRNA bleibt für 14 Tage.

Lieferung

In einem Poster mit dem Titel " lipophile siRNA Lieferung von rekonstituierten Lipoprotein Partikel in vivo ", präsentiert Alnylam Wissenschaftlern neue Forschungs auf das rationale Design von mimetischen Lipoproteinpartikel ( MLPs ) als ein RNAi -Delivery-Plattform . MLPs wurden entwickelt, um die physiologischen Eigenschaften von endogenem Lipoproteinpartikel imitieren und wurden mit rekombinantem humanem Apolipoprotein A1 ( rh- apoA1 ) oder rekombinantes humanes Apolipoprotein E ( ApoE - rh ) , Phosphatidylcholin, und eine cholesterin konjugierten siRNA ( Chol- siRNA) entwickelt . Die daraus resultierenden MLPs hatte biophysikalischen Eigenschaften vergleichbar mit normalen High-Density- Lipoprotein (HDL oder "gutes" Cholesterin ) Teilchen, die eine mittlere Durchmessergröße von etwa 10nm. Die neuen Daten zeigten , dass die Verabreichung MLPs mit spezifischen Chol- siRNA formuliert Folge silencing mehrerer Ziele in vivo , einschließlich der PCSK9 mRNA um bis zu 70 % und der Faktor VII -mRNA um 45% bei den gewählten Dosierungen getestet. Diese Daten erweitern früheren Studien , die zeigten Silencing des apoB -mRNA um bis zu 80 % mit einem zugeordneten 50 bis 80 % ige Verringerung der Plasmakonzentrationen von apoB -Proteins und Cholesterin in Mäusen. Darüber hinaus zeigten in vivo Bioverteilung Daten , dass die MLPs wurden schnell aus dem Blut mit erheblichen Aufnahme in Leber, Darm und Nieren ausgeschieden .

Darüber hinaus präsentierte Alnylam Wissenschaftler neue präklinische Daten in einem Poster mit dem Titel " Carbohydrate Konjugation an siRNA für Gewebe- und ZellspezifischeLieferservice" auf die Gestaltung und Synthese konjugierter siRNAs mit der Kohlenhydrat Liganden , N- Acetylgalactosamin ( GalNAc ) , als Ligand für die gezielte Abgabe von RNAi -Therapeutika. Diese Daten, die früheren präklinischen Forschung über die Auswirkungen von Cholesterin - konjugierten siRNAs zu verlängern, zeigten spezifische zelluläre Bindung , Aufnahme und Gen-Silencing in vitro und in vivo durch GalNAc - konjugierten siRNA vermittelte . Außerdem siRNA Konjugate , die sowohl Cholesterin und GalNAc zeigte weiter verbessert Potenz in vivo im Vergleich zu siRNAs mit allein die einzelnen Liganden konjugiert. Diese Effekte wurden in mehreren Leber exprimierten Gen Ziele, einschließlich PCSK9 , Faktor VII und apoB demonstriert.

Schließlich wird in einem Vortrag mit dem Titel " Kombinatorische Entwicklung von synthetischen siRNA- Delivery Systems, " Alnylam Mitarbeiter Daniel Anderson , Ph.D. des David H. Koch Institut für Integrative Forschung am Massachusetts Institute of Technology (MIT) präsentierten Daten vor kurzem in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS ) (Liebe et al.( 11. Januar 2010 ) Proc. Natl Acad . Sci . USA,10.1073 / pnas.0910603106 ) . Die Präsentation beschriebenen Fortschritte in der Erforschung und Entwicklung von neuartigen " lipidoid " Formulierungen für die systemische Verabreichung von RNAi-Therapeutika . Insbesondere die neue präklinische Forschungsergebnisse zeigen, die Entdeckung neuer Materialien, die deutlich lipidoid in vivo-Wirksamkeit für RNAi-Therapeutika verbessert erleichtern . Diese neuen Materialien umfassen lipidoid Teil Alnylam zweiten Generation Lipid -Nanopartikel ( LNP ) Plattform.

RNA -Aktivierung ( RNAA )

RNAA mit doppelsträngige RNAs erreicht werden , die so genannte " Anti-Gen- RNAs " oder " agRNAs , " die nicht-kodierenden RNA-Transkripte komplementär zu Gen-Promotoren gerichtet sind, und stellt einen neuen Ansatz für die RNA- Therapeutika mit Genaktivierung . Alnylam hat Kooperationen gebildet und in lizenzierten geistigen Eigentums für RNAA von The Salk Institute , der Universität von Kalifornien in San Francisco ( UCSF ) und der University of Texas Southwestern Medical Center ( UTSW ) . In einem Plakat " von Small RNAs Ergänzende Transkriptionsregulation , um Sequenzen stromabwärts vom 3'- Termini von Genen , " mit dem Titel Wissenschaftler an UTSW in Zusammenarbeit mit Alnylam , präsentiert präklinische Daten , die zeigten, dass bestimmte agRNAs , genannt " 3'- agRNAs " , die komplementär zu der 3'-Region von Genen hemmen oder aktivieren Genexpression. 3'- agRNAs ergab, daß die sequenzspezifische Erkennung von einer 3'- nicht-codierenden Transkript des Zielgens in einer Weise abhängig von der Protein argonaute 2 , einer Komponente des RNAi Enzym Maschinen handeln . Darüber hinaus ist die Identifizierung eines endogenen Inhibitor MikroRNA , die nicht-kodierenden RNA -Transkripte , die komplementär zu terminalen Region von Genen, die 3'- Ziel kann schlägt eine mögliche physiologische Bedeutung für die 3'- agRNAs .

microRNA -Therapeutika

Außerdem Regulus Therapeutics Inc. präsentierte neue präklinische Daten aus mehreren therapeutischen Programmen auf der Konferenz , einschließlich:

- Ein Poster mit dem Titel " microRNA imitiert als Krebstherapeutika ", in dem Regulus Wissenschaftler in vivo Daten, die Lieferung von miR Mimik und microRNA Ziel- Unterdrückung in einem orthotopen Leber vorgestellt Tumor Mausmodell ;

- Ein Poster mit dem Titel " Die Hemmung der microRNA -Funktion in Makrophagen durch anti- miRs ", in dem Regulus Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit ihrem Partner Glaxosmithkline die Initial Demonstration einer pharmakologischen Wirkung in Immunzellen durch spezifische microRNA Hemmung ;

- Eine Präsentation mit dem Titel " Myeloproliferative Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Krebs bei Mäusen mit gezielten Löschung von miR- 146a -Gen ", in dem Regulus Wissenschaftler und Mitarbeiter aus dem California Institute of Technology präsentiert Daten , die die biologische Rolle der miR- 146a durch die Einrichtung gezeigt Verluste und gewinnen -of-function Mausmodellen ; und

- Ein Poster mit dem Titel " Bezeichnung miR- 122 erhalten Ziele in der Leber beeinflussen Cholesterinregulierung", in dem Regulus Wissenschaftler präsentierten Expression Profiling -Daten aus Lebern von Anti- miR- 122 behandelten Cynomolgus-Affen , Mäusen und Ratten.

Über RNA-Interferenz (RNAi)

RNAi ( RNA-Interferenz ) ist eine Revolution in der Biologie und einen Durchbruch im Verständnis , wie Gene und Ausschalten in Zellen eingeschaltet wird, und ein völlig neues Konzept für die Wirkstoffforschung und -entwicklung . Seine Entdeckung wurde als angekündigt worden " ein wichtiger wissenschaftlicher Durchbruch , der einmal pro Jahrzehnt oder so passiert", und stellt einen der vielversprechendsten und schnell fortGrenzen , in der Biologie und Medikamentenentwicklung heute die 2006 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet wurde. RNAi ist ein natürlicher Prozess, der das Gen-Silencing , die in Organismen von Pflanzen bis Säugetieren auftritt. Durch die Nutzung der natürlichen biologischen RNAi-Prozesses in unseren Zellen beginnt , ist die Schaffung eines großen neuen Klasse von Arzneimitteln , wie RNAi-Therapeutika bekannt , am Horizont. Small interfering RNAs (siRNAs ) , die Moleküle, die RNAi vermitteln und umfassen Alnylam RNAi therapeutische Plattform , zielen auf die Ursache von Krankheiten durch potent Schweigen spezifischen mRNAs und damit krankheitsverursachender Proteine ​​verhindert wird, hergestellt . RNAi-Therapeutika haben das Potenzial, um Krankheiten zu behandeln und den Patienten helfen, in einer grundlegend neuen Weg .

Quelle
Alnylam Pharmaceuticals