Entdeckung von Verbindungen, die Nervenzellen schützen Hilfe

Wissenschaftler der Duke University Medical Center haben einige Verbindungen, die die Fähigkeit einer Zelle , um richtig "fold" Proteine ​​zu verbessern und konnte viel versprechende Medikamente für degenerative Nervenerkrankungen führen gefunden, darunter Huntington -Krankheit . Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit .

Fehlgefaltete Proteine ​​in den Nervenzellen (Neuronen ) sind ein gemeinsamer Faktor bei allen diesen Erkrankungen. Das Duke-Team hat viele neue Chemikalien, die einen Master- Regler betätigen , um die Versorgung der " Protein -Chaperon " Moleküle, die Falte Proteine ​​helfen richtig zu erhöhen identifiziert.

Die Wissenschaftler weiter untersucht eine der Kandidatenmolekülen , um die Master-Regulator von Chaperon Genexpression, Heat Shock Factor 1 ( HSF1 ) , zu aktivieren, um zu erfahren , ob es in Modellsystemen der Huntington-Krankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung der Falschfaltung von Proteinen zu arbeiten.

Sie konnten zeigen, dass das Molekül angeregt Protein Chaperone in der Zelle und in einem Tier -System. Der Schaden an der FrühzustandRattenneuronen war viel geringer in Zellen mit dem HSF1 Aktivator vorbehandelt , und eine Beschädigung der Nervenzellen des Fruchtfliegen , die eine Huntington artigen Störung aufwies, wurde ebenfalls stark reduziert .

Frühere Studien vorgeschlagen, Erhöhen der Häufigkeit des Proteins Chaperone ist wirksam bei der Behandlung Zell- und Tiermodellen von Huntington und Parkinson- Erkrankungen. Diese Arbeit stellt einen neuen Ansatz , um die Ursache dieser Krankheiten anzugehen - Proteinfehlfaltung. Frühere Versuche Hitzeschock und andere Ansätze benutzt hatte , dass Stress eine Nervenzelle , um mehr Chaperon -Moleküle zu produzieren, aber zu einem Preis von Schäden an der Zelle, um sie zu retten.

" Der Vorteil unserer Bildschirm ist, dass Moleküle, die das Niveau der Chaperone ohne eine zellulären Stress erhöhen können , und dass sie ein Schlüsselprotein Hsp90 -Chaperon genannt , die für die Zellen benötigt wird, um normal zu funktionieren nicht hemmen, identifiziert ", sagte der leitende Autor Dennis J. Thiele, Ph.D., Professor für Pharmakologie und Cancer Biology . " Wir fanden einen kreativen Weg, um neue Moleküle, die der Körper die natürliche Proteinfaltung Maschinen aktivieren identifizieren können . "

Die Studie wurde in der 19. Januar Online-Ausgabe von veröffentlicht PLoS Biology.

Lead-Autor Daniel Neef , Ph.D., sagt sie verwendet genetisch veränderten Hefe zu Verbindungen, die Chaperon- Entwicklung helfen könnte zu finden. Die Wissenschaftler nahmen Hefe mit einem gelöschten HSF1 ( Master-Regulator ) -Gens und steckte den damit verbundenen menschlichen HSF1 Gens. Diese Hefe ist jedoch noch immer nicht in der Lage, menschliche HSF1 eigener aktivieren, und in der Tat , das starb. Sie brauchten eine zusätzliche Molekül , um die menschliche HSF1 aktiv.

Das Team hat diese "humanisiert Hefen " in die Vertiefungen und begann Testen Verbindungen, die die fehlende Verbindung bieten würde . In einigen der Vertiefungen , wenn die Verbindung funktioniert, die Hefe begann Multipliziereinrichtung . "Aus über 12.000 Verbindungen aus chemischen Bibliotheken getestet arbeitete etwa 50 Verbindungen ", sagte Neef . Das Team entschied sich eine dieser Verbindungen ( HSF1A ) in weiteren Experimenten erkunden.

" Die humanisierten Hefe -basierte Screening-Ergebnisse in unserer Studie bieten eine Möglichkeit, neue Klassen von kleinen Molekülen , klein genug, um die Blut- Hirn-Schranke zu durchdringen , um in Neuronen arbeiten zu identifizieren , bei Fliegen als auch beim Menschen ", sagte Thiele . " Diese kleinen Moleküle können wirksame Therapien bei neurodegenerativen Krankheiten, die durch Protein Konformationsänderungen Erkrankungen wie Chorea Huntington , Alzheimer und Parkinson-Krankheit verursacht werden. "

Die Wissenschaftler fanden heraus , dass HSF1A könnte mehr Protein Chaperone stimulieren und die Fehlfaltung von Proteinen zu reduzieren. Sie zeigten, dass die Zugabe einer kleinen Menge an HSF1A die Entwicklungsrattenneuronenhielt die in der gesamten Zelle gelösten Proteinen , statt klump sichtbar als gefleckt sein (wie unter dem Mikroskop zu sehen ist) .

"Wir verbesserten die Zellen" Lebensfähigkeit von vier oder fünf Mal durch Pre- Behandlung mit diesem Molekül ", sagte Neef . " Andernfalls würden die Zellen sterben können. "

Sie verwendeten Fruchtfliegen mit der Huntington-Krankheit für Experimente zu beweisen, dass das Prinzip würde in einem Tier zu arbeiten. Hinzufügen HSF1A auf Nahrung der Fliege produziert mehr Chaperon- Moleküle in ihrer Neuronen. Dies deutet darauf hin , dass das Molekül könnte Magen der Fliege in die Zirkulation zu reisen und überqueren eine Barriere für den Fliegenhirn .

Im wichtigen Experiment erhielten die Huntington-Krankheit Fliegen entweder ihre übliche Lebensmittel oder Lebensmittel Plus HSF1A . Diejenigen, die mit unbehandelten Lebensmitteln entwickelt Augen mit sterbenden Photorezeptorneuronen und ohne die normale rote Farbe. Diejenigen, die HSF1A aß ging auf normale farbene Augen haben , was eine Reparatur Ort nur durch den Verzehr von Lebensmitteln mit dem vielversprechenden Verbindung geschnürt genommen hatte .

Michelle Turski , jetzt mit der Stanford University , war ein Co-Autor der Studie. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse aus den National Institutes of Health .

Quelle: Mary Jane Gore
Duke University Medical Center