Kleine Moleküle Imitieren Key Gehirn Growth Factor Mit Study Identifizierte

Stanford University School of Medicine Forscher haben mehrere kleine Moleküle, die eine zentrale , aber umständlich Protein im Gehirn , eine Entdeckung, die den Weg für neue Therapien für eine Vielzahl von Erkrankungen des Gehirns öffnen könnte imitieren identifiziert. Das Protein , mit dem Akronym BDNF bezeichnet , ist bekannt, dass in wichtigen Funktionen des Gehirns , die Gedächtnis und Lernen gehören zu beteiligen.

" Diese kleinen Moleküle können Grundlage von Medikamenten, die völlig neue Möglichkeiten der Behandlung einer Vielzahl von neuropsychiatrischen Störungen wie Alzheimer , Chorea Huntington und bereitzustellen Depression ", Sagte Frank Longo , MD, PhD, Professor und Vorsitzender der Neurologie und Neurowissenschaften und leitende Autor der Studie , um online veröffentlicht 19. April werden in der Journal of Clinical Investigation.

BDNF gehört zu einer Familie von Proteinen, genannt Nervenwachstumsfaktoren , die während der Entwicklung des Nervensystems wichtig sind. Wenn ein Wachstumsfaktor bindet an seinen Rezeptor auf der Oberfläche von einem Neuron oder Nervenzelle, kann sie eine Kaskade von Signalen innerhalb der Zelle , die die Zelle zu lenken , um zu überleben , zu wachsen , um einen Vorsprung, der sich in der Nähe oder weit entfernten Zellen oder die eine spezialisierte auslösen Verbindung mit einer anderen Zelle, die diese beiden Zellen kommunizieren können . Und in einigen Bereichen des Gehirns, wo neue Nervenzellen gebildet werden können , fördert BDNF diesen Prozess. Aber ihre Aktivität wird in bestimmten neurodegenerativen Störungen vermindert, wie Huntington -Krankheit . Auch bei gesunden Personen , sinken ihre Ebenen mit zunehmendem Alter .

Mit BDNF sich als therapeutisches Arzneimittel schwer werden würde , sagte Longo , wie Proteinwirkstoffe sind nicht nur teuer in der Herstellung , aber nicht oral eingenommen werden ( unser Verdauungstrakt machen keine Unterschiede zwischen Proteinen in Pillen und Proteine ​​in Porterhouse Steaks ) und so würde müssen injiziert werden. Selbst dann , BDNF sehr schnell im Körper gebrochen . "Es dauert nur etwa eine Minute im Blut ", sagte Longo , der auch den George und Lucy Becker Professur . Schließlich würde die Blut-Hirn -Schranke, die entwickelt hat, um das Gehirn vor unerwünschten Fremdstoffen zu schützen, faktisch den Zugang verwehren durch Blut übertragbaren BDNF . "So für neurologische Erkrankung , wird es nicht sein Ziel zu erreichen. "

" BDNF ist ein dominantes und kritisch wichtiges Molekül in das zentrale Nervensystem ", sagt Neurologe Dale Bredesen , MD, Professor und Gründungspräsident am Dollar-Institut für Altersforschung , in Novato , Calif . , Die nicht an der Studie beteiligt war , aber ist mit der Forschung vertraut . " Dies ist eine wichtige Studie. Es ist ein erster Schritt in der Lage, Moleküle, die für Studien am Menschen , die gehen wertvolle für eine Reihe von Bedingungen, einschließlich der neurodegenerativen Erkrankungen und Kopfverletzungen zu sein zu entwickeln . "

Vielleicht ebenso wichtig, andere Forscher wie therapeutische Potenzial dieser Moleküle " ist die Methode, mit der sie gefunden wurden . Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Steven Massa , MD, PhD, einem Neurologen an der Universität von Kalifornien in San Francisco und an der San Francisco Veterans Affairs Medical Center, die den Computer suchen , die für die Auswahl von potentiell aktiven Molekülen führte zu sein entworfen getan im Longo Labor getestet. Massa Aktie zunächst die Urheberschaft der Studie mit Tao Yang , PhD, Senior Scientist in Longos Labor an der Stanford und davor , an der University of North Carolina. Yang durchgeführt viele der wichtigsten Tierversuche zeigen, dass die Verbindungen, waren in der Tat , tätig in lebenden Systemen .

Zuerst wurden irgendwo etwa 1 Million Substanzen bekannter chemischer Struktur " in silico ", dh gesiebt über ein Computer-Recherche nach Eigenschaften, die sie strukturell ähnlich zu einem bestimmten Teil entsprechend vielleicht etwa 5 Prozent des langwierigen BDNF -Protein wurden angegeben. Dieser Teil des Moleküls kritisch BDNF Fähigkeit, an seinen Rezeptor zu binden , genannt TrkB , die auf der Oberfläche von Gehirnzellen sitzt angenommen .

Massa , dessen Labor war für den Computer -Screening Betrieb verantwortlich , sagte der Suche dauerte nur einige Stunden - obwohl die Programmierung der riesigen Menge von virtuellen Verbindungen (was , wie die Bücher in einer Bibliothek kann out von mehreren Nutzern überprüft und wieder werden ) nahm ein paar monate.

Von den Millionen Molekülen getestet , etwa 2000 gab Anzeichen, die auf mögliche BDNF -like TrkB - Bindungsaktivität . Um diese Liste einzugrenzen , verwendeten die Forscher eine Reihe von Faustregeln darüber, welche Art von Molekül ist ein Medikament wahrscheinlich nicht toxisch sein , leichter absorbiert und so weiter. " Wir landeten mit 14 , die ziemlich gut aussah ", sagte Longo .

Aber diese Verbindungen , an diesem Punkt wurden, lediglich virtuellen bestehend aus Einsen und Nullen in elektronischen Schaltungen im Gegensatz zu Pulvern in Bechern . Es war notwendig für die Forscher , ihre Hände auf die echten aus kommerziellen Quellen erhalten . "Wir engagiert in den Dienst der kommerziellen niedermolekularen Makler, die hinausgehen und sie finden. Diese sind häufig Moleküle, die keine bekannten Zweck haben. Sie hätte eine Nebenreaktion aus einem früheren Projekt haben , und der Chemiker nur hält sie auf die Sitz Regal und es gibt keine bekannte Verwendung für sie ", sagte Longo .

Longo und seine Kollegen konnten sieben solcher Moleküle aus kommerziellen Quellen erhalten. Yang dann durchgeführt mühsame biologischen Assays zu sehen, ob die Verbindungen machten ihrem In-silico- Abrechnung. Zum Beispiel haben sie zu halten Neuronen in einer Schale vor dem Tod kultiviert , wie BDNF tut?

"Früher haben wir Neuronen, die aus einem Teil der einer Maus Gehirn, die sehr empfindlich auf neurodegenerativen Prozessen ist gekommen", sagte Longo . "Gerade in der Gewebekultur wachsen ist eine Herausforderung für sie. Als sie im Gehirn sind sie Zugang zu BDNF haben . Wenn man sie aus dem Gehirn zu ziehen und wachsen sie in einem Gewebe - Kulturschale , wenn Sie nicht geben ihnen BDNF , sie werden sterben. "

Von den sieben getesteten Moleküle , fünf hatten die BDNF -ähnliche Fähigkeit, Neuronen in einer Schale kultiviert vor dem Tod zu verhindern. Die vier aktivsten sind in der neuen Papier diskutiert.

Wichtig ist, dass diese Moleküle nur an TrkB gebunden. Demgegenüber BDNF bindet an zumindest einer anderen Nervenzell- Oberflächenrezeptor genannt p75 . " Es wird vermutet , dass bei der BDNF interagiert mit p75 , kann es Schmerzen oder anderen schädlichen Funktionen zu fördern ", sagte Longo . "So ein zweiter Vorteil unserer kleinen Molekülen ist, dass wir selektiv auf TrkB , was uns die Möglichkeit gibt, die negativen Auswirkungen zu vermeiden , dass das natürliche Protein kann dazu führen . "

"Es ist sehr schwierig, kleine Moleküle, die viel größere Proteine ​​nachahmen , häufig , weil die Proteine ​​und ihrer Rezeptoren interagieren, sich sehr große Flächen zu entwickeln ", sagte Bredesen , der Dollar-Institut Neurologen. "Um das erfolgreich zu tun , was sie auch taten , ist ein wichtiger Schritt sein."

Die Patente für diese vier Verbindungen werden durch die University of North Carolina und UCSF , wo Longo arbeitete , bevor er nach Stanford statt. Während an der UNC , gegründet Longo PharmatrophiX , ein Unternehmen, auf die kommerzielle Entwicklung von kleinen Molekülen ähnlich und einschließlich der in dieser Studie identifiziert.

Die Finanzierung für die Studie wurde durch das Institut für das Studium auf Altern , die Alzheimer-Gesellschaft und der US- Ministerien für Verteidigung und Veteranen-Angelegenheiten zur Verfügung gestellt. Andere Stanford Co-Autoren waren wissenschaftlicher Mitarbeiter Dean Nehama und Neurologie Lehrer Jayakumar Rajadas , PhD. Weitere Informationen über Stanford Universitätsklinik für Neurologie und Neurowissenschaften, die die Arbeit unterstützt wird, ist bei http://neurology.stanford.edu/ erhältlich.

Quelle:
Bruce Goldman
Stanford University Medical Center